Ingénierie et développement pré-clinique d’un anticorps thérapeutique antiprominin2 dans le traitement des mélanomes métastatiques.

par Justine Paris

Projet de thèse en Doc sciences de la vie et de la sante

Sous la direction de Guilhem Bousquet.

Thèses en préparation à Paris 13 , dans le cadre de École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis) depuis le 04-11-2019 .

Résumé

Le mélanome est une maladie dont l’incidence augmente en France depuis 20 ans, en raison d’une exposition solaire accrue. Au stade métastatique, les immunothérapies ont transformé le pronostic des patients, un anti-CTLA4 ipilimumab et deux anti-PD1 nivolumab et pembrolizumab. La combinaison de nivolumab et d’ipilimumab en première ligne métastatique permet un contrôle de près de 75% des patients avec 10 à 19% de répondeurs complets et potentiels long survivants. On peut d’ailleurs parler de chimio-curabilité, ce qui n’était pas le cas avec les cytotoxiques classiques tel que la dacarbasine et la fotemustine. Par contre, 61% des patients ont une résistance primaire ou acquise aux traitements par anti-PD1 dont les données de survie à long terme sont connues. Avec l’association anti-PD1 anti-CTLA4, à savoir ipilimumab et nivolumab, les taux de réponse sont plus élevés mais plus de 50% des patients développeront quand même une résistance. Il apparait donc nécessaire d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. L’U1165 (actuelle U942, équipe BOUSQUET) a conduit une étude préliminaire sur les métastases ganglionnaires de mélanomes de 98 patients ayant ou non développés des métastases à distance, y compris des métastases cérébrales. Une analyse transcriptomique des cellules tumorales micro-disséquées a permis d’identifier le gène prominine 2 (PROM2) comme biomarqueur du risque métastatique et en particulier de la survenue de métastases cérébrales. La surexpression de la protéine PROM2 dans les métastases ganglionnaires était le seul facteur significativement associé au risque métastatique cérébral, et à une survie diminuée. Ces résultats ouvrent des perspectives pour utiliser PROM2 comme marqueur pronostique et surtout comme cible thérapeutique.

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