Signatures moléculaires multi-omiques issues de prélévements sanguins de patients atteints de troubles de l'humeur

Multi-omic molecular signatures from peripheral blood samples of patients with mood disorders

• Auteur / Autrice : Amazigh Mokhtari
• Direction : Andrée Delahaye-Duriez, Pierre-Eric Lutz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique
• Date : Soutenance le 23/11/2022
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies neurodéveloppementales et neurovasculaires (Paris ; 2005-....)
• Jury : Président / Présidente : Anaïs Baudot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anaïs Baudot, Gabriel R. Fries, Jenny van Dongen, Arthur Tenenhaus, Elisabeth Binder, Nicolas Ramoz
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gabriel R. Fries, Jenny van Dongen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Trouble dépressif majeur

Troubles bipolaires

Épigénétique

Transcriptome

Métaomique

Troubles affectifs

Mots clés libres

Troubles de l'humeur

Multi-omique

Transcriptomique

Epigénétique

Trouble dépressif majeur

Trouble bipolaire

Mood disorders

Multi-omic

Transcriptomics

Epigenetics

Major depressive disorder

Bipolar disorder

Résumé

Les troubles de l'humeur (TH) sont des troubles psychiatriques courants et chroniques incluant : i) les troubles dépressif majeur (TDM), et ii) les troubles bipolaires (TB), tous deux reconnus comme des causes majeures d'invalidité. Les résultats d'études épidémiologiques sur les THs montrent que le ratio femmes/hommes est d'environ 2 pour 1, les femmes étant atteintes deux fois plus fréquemment que les hommes, suggérant ainsi une dérégulation et/ou des mécanismes différents selon le sexe. Outre le sexe, plusieurs facteurs, notamment le patrimoine génétique et des facteurs environnementaux (traumatismes dans l'enfance et à l'âge adulte), influencent la variabilité de la maladie, ainsi que l'apparition et la gravité des symptômes. Face à ces multiples facteurs, identifier des biomarqueurs et proposer des options thérapeutiques appropriées représente un défi considérable. Dernièrement, les recherches se sont appuyées sur les technologies de séquençage à haut débit (omiques) afin de combler l'écart entre le manque de compréhension, à l'échelle moléculaire, des troubles de l'humeur et leurs graves conséquences sociétales. Or, les interactions entre ces différents processus s'avèrent être non linéaires, et impliquent des mécanismes complexes, tels que des adaptations transcriptomiques sous le contrôle de mécanismes de régulations épigénétiques. Dans ce contexte, l'intégration de données multiomiques pourrait représenter un ensemble d'outils permettant de tester des hypothèses sur les étiologies moléculaires de ces troubles. Par conséquent, tout au long du présent travail de thèse, nous avons émis l'hypothèse que la combinaison de multiples modalités, et leur intégration multiomique, serait approprié pour démêler les interactions biologiques complexes des THs. Cette approche pourrait, sur le long terme, améliorer le suivi et le traitement des patients, en permettant d'identifier des signaux biologiques associés aux TH, et en réduisant la variabilité inter-individuelle grâce à une stratification pertinente des patients. Pour ce faire, nous avons implémenté un cadre d'analyse intégratif et multiomique, permettant d'extraire les signatures moléculaires du TDM à partir d'échantillons de sang périphérique, et pour évaluer la valeur ajoutée par la combinaison de plusieurs types d'omiques lors de la classification de patients et des témoins. Nous avons analysé le transcriptome (ARNm) et 2 types de processus épigénomiques (séquençage de microARNs et puces de méthylation de l'ADN -ADNm) dans une cohorte d'individus atteints de TDM (n=80) et de témoins sains (n=89). Puis, nous avons combiné plusieurs stratégies. Premièrement, nous avons appliqué des analyses de réseau de coexpression de gènes et d'enrichissements fonctionnels, et priorisé les modules de gènes qui montraient des enrichissements significatifs pour les gènes et micro-ARNs différentiellement exprimés, les sites d'ADN différentiellement méthylés, et présentant des associations significatives avec les SNP impliqués dans le risque de TDM. Deuxièmement, nous avons comparé plusieurs méthodes statistiques de réduction de dimension, afin de sélectionner les variables (gènes, micro-ARNs et sondes d'ADNm) qui discriminent le mieux les patients des témoins. Enfin, nous avons identifié des sous-ensembles de variables qui maximisent la précision de la classification des patients atteints de TDM et des témoins sains. En conclusion, nos résultats montrent que le sexe est un signal biologique majeur qui doit être pris en compte lors de l'identification de biomarqueurs du TDM. Ils étayent également l'hypothèse selon laquelle, par rapport à l'analyse d'un seul type de mécanisme moléculaire, les méthodes d'intégration multiomique avancées pourraient améliorer de manière significative la classification des patients et le développement de biomarqueurs des troubles de l'humeur.

Mood disorders (MDs) are common, complex and chronic mental disorders with significant social and economic impact. These disorders include several variations of two main conditions: a) major depressive disorder (MDD) and b) bipolar disorder (BD), both recognized as leading causes of disability. Results from epidemiological studies on mood disorders consistently indicate that the sex ratio is roughly 2:1 for major depressive disorder (MDD), occurring more frequently in women than in men, suggesting potentially distinct pathology across sexes. Aside from sex, several variables, including genetics and environmental factors (childhood trauma and stressful life events), contribute to the disease's variability, as well as to its onset and severity. As a result, identifying biomarkers and providing suitable treatment has proven difficult. Over the last decade, researchers have increasingly relied on high-throughput technologies (omics) to bridge the gap between a lack of molecular understanding of mood disorders and the identification of clinically useful biomarkers. However, the interaction between these multiple omic levels has been shown to be non-linear and to entail complicated mechanisms such as transcriptomic adaptations under epigenetic control. In this context, multi-omic data integration is presented as a collection of tools that aim to identify mechanisms that contribute to these interactions, and that may provide new avenues for the understanding of their molecular etiologies. As a result, in the present PhD work we hypothesized that combining multiple molecular modalities (multi-omic integration) could be an appropriate framework for untangling complicated biological interactions in mood disorders, and may ultimately contribute to improve patients follow-up and treatment, by: i) identifying specific biological signals for mood disorders and its associated aggravating factors, such as childhood maltreatment and ii) reducing population variability by estimating a relevant patients stratification based on subgroup specific underlying mechanisms. To do so, we implemented a multi-omic integrative framework, in order to extract peripheral blood molecular signatures of MDD, and evaluate the added value of combining several types of omic data for the classification of patients and healthy controls. We analyzed transcriptomic (RNA-Sequencing) and 2 types of epigenomic (microRNA-Sequencing and DNA methylation arrays) processes in a well-characterized cohort of individuals with MDD (n=80), and healthy controls (n=89), and combined several strategies. First, we applied gene co-expression network and annotation enrichment analyses, and prioritized gene modules that showed significant enrichments for i) differentially expressed genes, ii) differentially methylated DNA sites, and iii) regulation by differentially expressed micro-RNAs, and also iv) presented significant associations with SNPs implicated in the risk for MDD(from genome-wide association studies). Second, we compared several statistical methods for joint dimensionality reduction, to select features (individual protein-coding genes, micro-RNAs, and DNA methylation probes) that best discriminate between patients and controls. This allowed us to identify a subset of features that maximized the prediction accuracy of these 2 groups of subjects. Importantly, in both the pooled and male only cohort, clustering based on the combination of mRNA and DNAm outperformed single omic-based classification. In females, mRNA feature slightly outperformed the mRNA / DNAm combination. In conclusion, this work provides new evidence suggesting that sex is a critical biological factor that must be considered for the discovery of discriminating MDD biomarkers. It also supports the hypothesis that, compared to single omics, advanced integration methods fully harnessing the power of multi-omics data may significantly improve patient clustering, with implication for biomarker development.