Mfd, une protéine impliquée dans la virulence de B. cereus et une nouvelle cible pour le développement d'antibiotiques

Mfd, a protein involved in B. cereus virulence and a new target for the development of innovative antimicrobials

• Auteur / Autrice : Delphine Cormontagne
• Direction : Nalini Rama rao, Thierry Naas, Seav-Ly Tran
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie
• Date : Soutenance le 23/03/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Agriculture, alimentation, biologie, environnement, santé (Paris ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Microbiologie de l'Alimentation au Service de la Santé humaine (Jouy-en-Josas) - Microbiologie de l'Alimentation au Service de la Santé humaine (Jouy-en-Josas)
• Partenaire(s) de recherche : référent : AgroParisTech (France ; 2007-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Biosphera (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Dussurget
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Brisabois, Nathalie Connil, Florence Doucet-Populaire
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne Brisabois, Nathalie Connil

Mots clés

Mots clés contrôlés

Recherche

Antibiothérapie

Bacillus cereus

Virulence (microbiologie)

Mots clés libres

Mfd

Virulence

Bacillus cereus

Antibiotique

Mfd

Virulence

Bacillus cereus

Antibiotics

Résumé

Mfd est une protéine bactérienne fortement conservée et impliquée dans de nombreux processus comme la réparation de l'ADN, la mutagénèse ou encore la virulence.Bacillus cereus est une bactérie responsable d'intoxications alimentaires, mais également un pathogène opportuniste pouvant causer des infections non gastro-intestinales sévères chez les personnes immunodéprimées comme les nouveau-nés prématurés. La pathogénie de B. cereus est multifactorielle, un des facteurs impliquée dans sa virulence est la protéine Mfd. Par l'étude de souches cliniques et environnementales de B. cereus, nous avons pu montrer que Mfd joue un rôle majeur dans la virulence des souches cliniques et que son implication semble être étroitement liée à sa séquence / structure fonctionnelle. Une modification de cette dernière pourrait engendrer une variation dans la virulence d'une souche. Ces données contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes de virulence de B. cereus et permettent de suggérer Mfd comme un facteur global de virulence.Grâce à son rôle dans la virulence et la mutagénèse, Mfd est une cible prometteuse pour le développement de nouveaux antibiotiques. Nous avons montré qu'un inhibiteur de Mfd, le NM102, a une activité antimicrobienne sur K. pneumonia et P. aeruginosa exclusivement dans un contexte d'infection sans induire de toxicité dans l'hôte. En plus de cette activité, le NM102 est aussi capable d'inhiber la fonction de Mfd dans la mutagénèse ce qui réduit la fréquence d'apparition de résistance aux antibiotiques. Ces résultats permettent de proposer une alternative prometteuse pour lutter contre la résistance des bactéries aux antibiotiques qui constituent un problème de santé global et alarmant.

Mfd is a conserved bacterial protein implicated in various processes such as DNA repair, mutagenesis and virulence.Bacillus cereus is a bacteria known to cause food-borne outbreaks but it is also an opportunistic pathogen responsible for severe local and systemic infections in immunocompromised humans and neonates. B. cereus pathogenicity is multifactorial and the Mfd protein is implicated in virulence. With the study of environmental and clinical strains, we were able to show an essential role of Mfd in the clinical strains' virulence. Its role seems to be linked to the Mfd sequence and structure and its modification could induce a variation in the pathogenicity of a strain. These data contribute to a better understanding of the mechanisms underlying B. cereus virulence and allow to suggest Mfd as a potential universal virulence factor.Due to its role in virulence and mutagenesis, Mfd is a promising target for the development of new antimicrobial drugs. We identified an inhibitor of Mfd called NM102 showing an antimicrobial activity against K. pneumonia and P. aeruginosa exclusively in a context of infection, without inducing toxicity to the host. Furthermore, NM102 also inhibits Mfd's function in mutagenesis leading to a decrease of antimicrobial resistance. This represents a promising alternative therapeutic strategy to fight against antimicrobial resistance which constitutes an urgent and alarming health issue.