Étude de l’implication des récepteurs SLAMFs dans la mise en place de la réponse pro-inflammatoire des Tconv CD4+ dans la polyarthrite rhumatoïde

Investigation of the involvement of SLAMFs receptors in the establishment of the CD4+ Tconv pro-inflammatory response in rheumatoid arthritis

• Auteur / Autrice : Mégane Lacaud
• Direction : Natacha Bessis, Jérôme Biton
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 27/01/2023
• Etablissement(s) : Paris 13
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Physiopathologie, cibles et thérapies de la polyarthrite rhumatoïde (Bobigny)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Biton, Emmanuel Donnadieu, Corinne Miceli, Simon Glatigny, Étienne Carbonnelle
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuel Donnadieu, Corinne Miceli

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T folliculaires helper

Lymphocytes T cytotoxiques

Cellules T auxiliaires

Mots clés libres

Polyarthrite rhumatoïde

Tconv

SLAMFs

Rheumatoid arthritis

Tconv

SLAMFs

Résumé

Ce travail de thèse avait pour objectif de préciser la place des SLAMFs dans la réponse pro-inflammatoire des Tconv dans la polyarthrite rhumatoïde (PR). Parmi les SLAMFs et les différentes sous-populations des Tconv étudiés, seule la fréquence des cellules SLAMF4+ parmi les lymphocytes effecteurs mémoires (CD4+ Foxp3- CCR7- CD45RA- , Tem) était corrélée positivement à l'activité de la maladie. En outre, nos résultats montrent que parmi les Tem SLAMF4+ seuls ceux exprimant le récepteur de chimiokine CCR5 et la protéine SAP sont liés à l'activité de la PR. Les résultats des expériences de RNAseq et les analyses associées, mettent en avant une surexpression par les TemSLAMF4+ CCR5+ de gènes associés à une activité cytotoxique (GZMA, GZMB, GZMH, GNLY, PRF1, FASLG,KLRD1...) et à un profil de type Th1 (IFNG, TBX21...). Nos données de cytométrie en flux ont confirmé au niveau protéique (granzyme-B, perforine, granulysine, Tbet, GPR56 et CX3CR1) que les TemSLAMF4+ SAP+ CCR5+ correspondent à une sous-population de Tconv CD4+ cytotoxique de type Th1. Cette étude décrit pour la première fois une nouvelle sous-population de Tconv cytotoxique, les TemSLAMF4+ SAP+ CCR5+ , et dévoile son lien étroit avec la physiopathologie de la PR. Des études complémentaires seront nécessaires pour déterminer comment cibler cette population et évaluer son implication dans la réponse aux thérapies ciblées de la PR.

The main objective of this thesis was to clarify the role of SLAMFs in the pro-inflammatory response of Tconv in rheumatoid arthritis (RA). Among SLAMFs and the different Tconv subpopulations studied, only the frequency of SLAMF4+ cells among effector memory T cells (CD4+ Foxp3- CCR7- CD45RA-, Tem) was positively correlated with disease activity. Furthermore, our results show that among SLAMF4+ Tem cells, only those expressing the chemokine receptor CCR5 and SAP protein are related to RA activity. The results of RNAseq experiments and associated analyses, revealed an overrepresentation of genes associated with cytotoxic activity (GZMA, GZMB, GZMH, GNLY, PRF1, FASLG, KLRD1...) in SLAMF4+ CCR5+ Tem and with a Th1-like phenotype (IFNG, TBX21...). In addition, protein expression levels of granzyme-B, perforin, granulysin, Tbet, GPR56 and CX3CR1 analyzed by flow cytometry confirmed that SLAMF4+ SAP+ CCR5+ Tem represent a subpopulation of cytotoxic Th1-like CD4+. This study describes for the first time a new subpopulation of cytotoxic Tconv, Tem SLAMF4+ SAP+ CCR5+, and reveals its close link to the pathophysiology of RA. Further studies are needed to determine how to target SLAMF4+ SAP+ CCR5+ Tem and to evaluate their involvement in the response to targeted therapies in RA