Caractérisation des macrophages de lymphome B : hétérogénéité et dialogue avec la niche stromale et endothéliale

Characterization of B cell lymphoma macrophages : heterogeneity and crosstalk with the stromal and endothelial niche

• Auteur / Autrice : Juliette Ferrant
• Direction : Mikaël Roussel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 15/12/2022
• Etablissement(s) : Rennes 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : MicrOenvironment and B-cell: Immunopathology cell DIfferentiation and Cancer (Rennes ; 2022-....)
• Jury : Président / Présidente : Camille Laurent
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Karine Crozat, Elodie Segura, Karin Tarte
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Florent Ginhoux, Julie Helft

Mots clés

Mots clés contrôlés

Micro-environnement tumoral

Cellules endothéliales

Macrophages

Lymphome diffus à grandes cellules B

Mots clés libres

Lymphome diffus à grandes cellules B

Macrophages associés aux tumeurs

Cellules endothéliales

Cellules stromales

Lymphome folliculaire

Microenvironnement tumoral

Diffuse large B cell lymphoma

Tumor-Associated macrophages

Endothelial cells

Stromal cells

Follicular lymphoma

Tumor microenvironment

Résumé

Le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), agressif, et le lymphome folliculaire (FL), indolent, sont les deux lymphomes les plus fréquents. Le microenvironnement tumoral (TME) immun et non immun joue un rôle de soutien essentiel dans ces maladies. Bien que leur implication dans le pronostic et la pathogénie des lymphomes B soit reconnu depuis plusieurs années, les macrophages associés aux tumeurs (TAM) n'ont pas encore été caractérisés à l’échelle de la cellule unique dans le DLBCL et le FL. Nous explorons ici l'hétérogénéité des phagocytes mononucléés (MNP) et leur corégulation potentielle avec le compartiment stromal et endothélial dans les ganglions lymphatiques des lymphomes B, en comparaison à des organes lymphoïdes secondaires réactionnels, par cytométrie de masse, scRNASeq et des approches in silico. Nous mettons en évidence une co-régulation entre les TAM et les cellules endothéliales sanguines (BEC) dans les lymphomes. Nous identifions une interaction spécifique entre les BEC exprimant ANXA1 et les monocytes/macrophages exprimant FPR1/2 dans le DLBCL, confirmée in situ par immunofluorescence multiplex et imagerie par cytométrie de masse. Ce dialogue est associé à un pronostic défavorable et à un TME immunosuppressif dans le DLBCL, et pourrait constituer une cible thérapeutique.

Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) and follicular lymphoma (FL) are the 2 most common aggressive and indolent lymphomas. The tumor microenvironment (TME), both immune and non-immune, plays a key supportive role in these diseases. Although their impact on the prognosis and pathogenesis of B cell lymphoma has been acknowledged for years, to date tumor-associated macrophages (TAM) have not been extensively explored at the single cell level in reactive and tumor lymphoid organ from DLBCL and FL. Herein, we explore mononuclear phagocytes (MNP) heterogeneity and their potential co-regulation with the stromal and endothelial compartment in B cell lymphoma lymph nodes compared to reactive secondary lymphoid organs, by mass cytometry, scRNASeq, and in silico approaches. We show a co-regulation between TAM and blood endothelial cells (BEC) in lymphoma. We identify a specific interaction between ANXA1-expressing BEC and FPR1/2-expressing monocytes/macrophages in DLBCL, which we confirm in situ by multiplex immunofluorescence (mIF) and imaging mass cytometry (IMC). This crosstalk is associated to an adverse prognosis and an immunosuppressive TME in DLBCL.