Développements méthodologiques en chimie analytique pour l'identification des enzymes catalysant des cyclisations C-N chez les alcaloïdes indolomonoterpéniques

Methodological developments in analytical chemistry for the identification of enzymes catalyzing C-N cyclizations in monoterpene indole alkaloids

• Auteur / Autrice : Sarah Szwarc
• Direction : Ahmed-Mehdi Beniddir, Pierre Le Pogam
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie des substances naturelles
• Date : Soutenance le 20/12/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Lise Bourguet-Kondracki
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Roullier, Sylvie Baudino, Raphaël Grougnet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Roullier, Sylvie Baudino

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alcaloïdes indolomonoterpéniques

Chimie végétale

Spectrométrie de masse

Mots clés libres

Alcaloïdes indolomonoterpéniques

Enzymes

Biosynthèse

Elucidation structurale

Monoterpene Indole Alkaloids

Enzymes

Biosynthesis

Database

Structural Elucidation

Résumé

Les alcaloïdes indolomonoterpéniques (AIM) constituent l'une des classes de produits naturels végétaux les plus diversifiées dans le vivant. Ces dernières années, l'étude de leurs voies de biosynthèse a suscité un intérêt croissant au sein de la communauté scientifique, notamment en raison des activités biologiques remarquables de certains de leurs représentants. Les avancées réalisées dans le domaine du génie métabolique permettent aujourd'hui de reconstituer les voies de biosynthèse de composés d'intérêt dans des organismes hôtes, contournant ainsi les limites des méthodes classiques d'obtention de ces molécules actives d'origine végétale, à savoir l'extraction et la synthèse totale. Dans le cadre de cette thèse, nous nous focaliserons principalement sur l'étude biosynthétique de la formation de liaisons C-N dans cette famille d'alcaloïdes. En effet, en dépit du caractère ubiquitaire de cette liaison dans le métabolisme et de son intérêt dans l'optimisation des propriétés physico-chimiques de composés, ses mécanismes de formation in vivo demeurent pour la plupart incompris.L'étude des mécanismes biosynthétiques des liaisons C-N chez les AIM sera enrichie par une investigation phytochimique de Catharanthus roseus ainsi que par la mise à jour et l'exploitation chimio-informatique d'une base de données de spectres de fragmentation d'AIM.

Monoterpene Indole Alkaloids (MIAs) are one of the most diverse classes of natural products in plants. In recent years, the scientific community has become increasingly interested in studying their biosynthetic pathways, due to the remarkable biological activities of some of their representatives. Advances in metabolic engineering now make it possible to reconstitute the biosynthetic pathways of compounds of interest in host organisms, thereby circumventing the limitations of traditional methods of obtaining these active molecules from plants, namely extraction and total synthesis.In the framework of this thesis, we will focus on the biosynthetic study of C-N bond formation in this family of alkaloids. Indeed, despite the ubiquitous nature of this bond in metabolism and its interest in optimizing the physico-chemical properties of compounds, the mechanisms underlying its formation in vivo remain poorly understood. The study of the mechanisms underlying the establishment of C-N bonds in MIAs will be enriched by a phytochemical investigation of Catharanthus roseus and by the updating and chemoinformatic exploitation of a database of MIAs fragmentation spectra.