Approches statistiques causales en grande dimension pour la détection de signaux en pharmacovigilance : application aux notifications spontanées et aux données médico-administratives

High dimensional causal statistical approaches for signal detection in pharmacovigilance: application to spontaneous reporting and medico-administrative databases

• Auteur / Autrice : Etienne Volatier
• Direction : Pascale Tubert-bitter
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biostatistiques et data sciences
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2018
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Biostatistique en grande dimension
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines (1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé publique (2020-....)

Mots clés

Mots clés libres

Régression pénalisée

Détection de signal

Pharmacovigilance

Inférence causale

Apprentissage statistique

Données de grande dimension

Machine learning

Causal inference

Penalized regression

High dimensional data

Signal detection

Pharmacovigilance

Résumé

La pharmacovigilance a pour objectif de détecter le plus précocement les effets indésirables de médicaments commercialisés. Elle repose le plus souvent sur l'exploitation de notifications spontanées, c'est-à-dire la déclaration par un professionnel de santé de la survenue d'un événement indésirable (EI) dont l'origine suspectée est médicamenteuse. Plus récemment, un intérêt croissant s'est porté sur l'exploitation des données médico-administratives. En France, le SNDS (système national des données de santé, ex SNIIRAM) contient l'ensemble des remboursements de soins pour la quasi-totalité de la population française, ces données étant chaînées au PMSI (Programme de médicalisation des systèmes d'information), c'est-à-dire aux séjours hospitaliers. Il a également été créé à partir de cet entrepôt l'échantillon généraliste des bénéficiaires (EGB) rassemblant les données du SNDS pour un échantillon au 1/97ème de la population française. Que ce soit pour les notifications spontanées ou pour les bases médico-administratives, des travaux méthodologiques récents visent à proposer des méthodes permettant de prendre en compte simultanément tous les médicaments potentiellement associés à un EI donné, afin de prévenir certains biais liés à la co-prescription médicamenteuse, notamment des biais de confusion. Elles font appel à des modèles de régression multiple pénalisée lasso (1, 2) dans la mesure où, pour chaque événement indésirable, le nombre de covariables (les médicaments) est très important. Les études pharmacoépidémiologiques conduites à partir de données médico-administratives font de plus en plus appel à des méthodes statistiques issues du champ statistique de l'inférence causale dont l'une des méthodes les plus connues est le score de propension (6). Bien que ces approches pénalisées soient très efficaces d'un point de vue computationnel, une difficulté majeure pour leur utilisation dans un contexte de sélection de variables concerne l'optimisation du paramètre de pénalisation qui gouverne le nombre de signaux générés (2, 5). L'objectif général de ce projet est d'explorer le champ statistique de l'inférence causale en grande dimension dans le contexte de la détection de signal en pharmacovigilance. Le projet s'intéressera à son application pour les deux sources de données que sont les notifications spontanées et les données médico-administratives. Le projet s'intéressera plus particulièrement à l'approche targeted maximum likelihood estimation (TMLE, (9)). Les méthodes proposées seront comparées aux méthodes de régressions multiples pénalisées. La comparaison sera effectuée par simulation ou sur la base de grands ensembles existants de signaux de référence établis par expertise humaine et/ou avec l'aide d'outils de text mining (ensemble spécifique des lésions hépatiques (13), ensemble établi à partir des « résumé des caractéristiques du produit » pour environ 220 médicaments : http://www.imi-protect.eu/adverseDrugReactions.shtml). Finalement, une mise en application de ces approches sur données réelles sera effectuée en se concentrant sur une liste de 23 évènements indésirables jugées prioritaires pour la pharmacovigilance (14). L'évaluation de ces signaux sera faite par des experts pharmacovigilants.

The objective of pharmacovigilance is to detect adverse reactions of marketed medicines as early as possible. It is most often based on the use of spontaneous reports, i.e. the reporting by a health professional of the occurrence of an adverse event (AR) whose suspected origin is drug-related. More recently, there has been a growing interest in the use of medico-administrative data. In France, the SNDS (national health data system, formerly SNIIRAM) contains all healthcare reimbursements for almost the entire French population, these data being linked to the PMSI (Programme de médicalisation des systèmes d'information), i.e. hospital stays. It was also created from this warehouse the generalist sample of beneficiaries (EGB) gathering data from the SNDS for a sample at 1/97th of the French population. Whether for spontaneous reports or for medico-administrative databases, recent methodological work aims to propose methods for simultaneously taking into account all drugs potentially associated with a given AE, in order to prevent certain biases linked to co-prescribing drugs, in particular confusion biases. They use lasso penalized multiple regression models (1, 2) since, for each adverse event, the number of covariates (drugs) is very large. Pharmacoepidemiological studies conducted on the basis of medico-administrative data increasingly rely on statistical methods derived from the statistical field of causal inference, one of the most well-known of which is the propensity score (6). Although these penalized approaches are very effective from a computational point of view, a major difficulty for their use in a variable selection context concerns the optimization of the penalty parameter that governs the number of signals generated (2, 5). The general objective of this project is to explore the statistical field of large-scale causal inference in the context of signal detection in pharmacovigilance. The project will focus on its application to both spontaneous reporting and medico-administrative data sources. The project will focus on the targeted maximum likelihood estimation (TMLE, (9)) approach. The proposed methods will be compared with penalized multiple regression methods. The comparison will be carried out by simulation or on the basis of existing large sets of reference signals established by human expertise and/or with the help of text mining tools (specific set of liver lesions (13), based on the 'summary of product characteristics' for approximately 220 medicinal products: http://www.imi-protect.eu/adverseDrugReactions.shtml). Finally, an application of these approaches will be carried out focusing on a list of 23 adverse events considered as priorities for pharmacovigilance (14). These signals will be evaluated by pharmacovigilant experts.