Thèse soutenue

Une nouvelle approche d'activation C(sp³) -H de sucres : vers de nouvelles classes de glycomimétiques C-hétérosides
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Auteur / Autrice : Juba Ghouilem
Direction : Samir Messaoudi
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie thérapeutique
Date : Soutenance le 10/12/2021
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
référent : Faculté de pharmacie
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
Jury : Président / Présidente : Vincent Gandon
Examinateurs / Examinatrices : Philippe Compain, Stellios Arseniyadis, Kevin Cariou, Angélique Ferry
Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Compain, Stellios Arseniyadis

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les C-Glycosides sont une classe importante de produits bioactifs naturels et synthétiques. Contrairement à leurs analogues oxygénés, les C-glycosides sont moins vulnérables aux conditions métaboliques, ce qui a suscité leur intérêt significatif en tant que candidats-médicaments et inhibiteurs des glycosidases . La plupart des méthodes de synthèse des C-glycosides tire profit de la formation directe de liaisons C–C glycosidiques avec des blocs de construction glucidiques en tant que «donneurs». De tels donneurs de glycosyle peuvent subir des réactions de C-glycosylation à travers des espèces électrophiles / cationiques, des espèces anioniques, des espèces radicalaires ou des complexes de métaux de transition. Bien que les réactions de couplage soient des approches évidentes pour accéder à ces composés, la sensibilité de la position anomérique aux processus de élimination en α (hydrure ou alkoxy) est la raison acceptée pour laquelle les structures entièrement oxygénées et saturées ne sont généralement pas accessibles par ces méthodes. Dans ce contexte, le développement de méthodes innovantes de création de liaison C–C est d'importance majeure dans le domaine de la glycochimie surtout quand ces procédures tiennent en considération la sélectivité et l'économie d'atomes. Dans ce contexte les réactions de C–H activation pourraient présenter une synthèse unique des C-glycosides en partant des composés de départ très simples. Au cours de ces dernières années, la fonctionnalisation de la liaison C(sp³)-H est devenue une méthode très efficace dans la constitution d'une liaison C–C. Notamment, l'utilisation de la catalyse au palladium dans la C–H activation est largement exploitée sur des substrats peu réactifs (acides aminés , peptides , cyclopropane , amines ainsi que dans la synthèse des substances naturelles ). Cependant l'utilisation des carbohydrates dans le processus de C(sp³)−H est très rare. Aucune approche utilisant une catalyse au palladium n'a été rapportée, surtout dans une optique de quaternisation. En effet l'activation de carbone tertiaire C(sp³) –H conduisant à la quaternisation et à la création d'un centre stéréogène, constitue l'un des plus grand défis en chimie organique. Par conséquent le développement des procédures originales permettant d'aboutir à des composés C-hétérosides nouveaux via une C(sp³)-H activation est d'ores et déjà une nécessité. Ce projet concerne la première application de la catalyse C(sp³)-H activation à la synthèse de mimes de sucres originaux d'intérêt biologique et thérapeutique. L'étape clé de C(sp³)-H activation sera supportée par des études mécanistiques par le groupe du Vincent Gandon, permettant ainsi son optimisation. Les nouveaux composés seront évalués sur diverses cibles thérapeutiques via des collaborations nationales et européennes.