Thèse soutenue

Caractérisation fonctionnelle des premiers inhibiteurs d’HSP110
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Auteur / Autrice : Vincent Cabaud Gibouin
Direction : Carmen GarridoGaëtan Jego
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
Date : Soutenance le 23/03/2023
Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)
Etablissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)
Jury : Président / Présidente : Anne-Sophie Voisin-Chiret
Examinateurs / Examinatrices : Cédric Rossi
Rapporteurs / Rapporteuses : David Chiron, Aurélie de Thonel d'Orgeix

Résumé

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Les protéines de choc thermique sont des chaperons moléculaires fortement exprimés dans les hémopathies malignes. Mon laboratoire de thèse a montré que la protéine de choc thermique HSP110 est une nouvelle cible thérapeutique de première importance dans le cancer colorectal et dans les lymphomes non-Hodgkiniens. Une stratégie de criblage d’une chimiothèque a permis l’identification de deux molécules capables d’inhiber spécifiquement l’activité chaperonne de HSP110. Mon objectif de thèse a été de caractériser et de valider fonctionnellement ces molécules nouvellement identifiées dans les lymphomes B diffus à grandes cellules. J’ai montré qu’une de ces molécules limite l’interaction de HSP110 avec la protéine de signalisation SYK, kinase essentielle de la voie de signalisation du BCR. Cet inhibiteur réduit la croissance des cellules de lymphomes in vitro et in vivo. Elle réduit aussi l’activation de la voie NF-κB, voie essentielle de survie. J’ai enfin montré que l’inhibition de cette voie par notre inhibiteur, en combinaison avec des inhibiteurs de la voie PI3K, bloque complètement la croissance tumorale in vivo.