Exploration fonctionnelle et intégrée des perturbations transcriptomiques et épigénomiques chez des patients en errance diagnostique présentant des anomalies du développement et/ou une déficience intellectuelle.
par Alexandre Plagos
Projet de thèse en Biochimie et biologie moléculaire
Sous la direction de Christophe Philippe et de Antonio Vitobello.
Thèses en préparation à Bourgogne Franche-Comté , dans le cadre de École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....) , en partenariat avec Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon) (laboratoire) depuis le 01-11-2018 .
- Anomalies du développement
- Déficience intellectuelle
- Transcriptomique
- Epigénomique
- Maladies génétiques rares
mots clés
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Résumé
Avec plus de 8000 maladies répertoriées, les maladies rares constituent un groupe large et hétérogène de pathologies. Elle sont individuellement rares, mais collectivement fréquentes, avec plus de 30 millions de personnes atteintes en Europe, dont 3 millions en France. 80% d'entre elles sont d'origine génétique, dont 65% sont graves et invalidantes. La déficience intellectuelle (DI) et les anomalies du développement représentent un groupe large et hétérogène de maladies rares, tant sur le plan clinique que moléculaire. La majorité d'entre elles sont dites aussi orphelines, c'est à dire des maladies pour lesquelles aucun traitement n'est disponible à cause d'un manque de caractérisation des effets moléculaires des variations causales. Pour ce projet doctoral nos allons concentrer notre attention sur les effets fonctionnel des variations probablement pathogènes identifiées dans des nouveaux gènes codants pour des régulateurs transcriptionnels tels que 1) facteurs de transcription, 2) co-régulateurs transcriptionnels ou 3) remodelateurs/modificateurs chromatiniens, ou dans des régions non codantes du génome qui pourraient entraîner une altération de l'expression de gènes impliqués en pathologie humaine. En effet, étant régulateurs transcriptionnels, ceux-ci ont la capacité d'orchestrer le taux d'expression, dans le temps et l'espace, de plusieurs gènes cibles perturbant l'équilibre physiologique des cellules et des tissues affectés. Notre objectif est de caractériser les variations épigénomiques et transcriptomiques à l'aide de nouvelles technologies de séquençage telles que la caractérisation du transcriptome (RNA-seq), l'immunoprécipitation de la chromatine (ChIP-seq), l'étude de l'accessibilité de la chromatine (ATAC-seq) et la capture de la conformation des chromosomes (4C ou Hi-C) afin d'identifier des cibles potentiels d'intérêt pharmacologique pour au moins 3 nouveaux régulateurs transcriptionnels ou d'identifier l'impact des variations non-codantes impliqués en pathologie humaine.
- Developmental abnormalities
- Intellectual deficiency
- Transcriptomics
- Epigenomics
- Rare genetic diseases
mots clés
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Titre traduit
Functional and integrated exploration of transcriptomic and epigenomic perturbations in patients with syndromic or non-syndromic intellectual deficiency of unknown molecular cause.
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Résumé
Rare diseases (RDs) are an extremely heterogeneous group of disorders comprising over 8,000 known entities that, although individually rare, collectively affect more than 30 million people in Europe; 3 millions only in France. Genetic etiology can be suspected in about 80% of the cases, 65% of which are described as severe and crippling. Intellectual disability (ID) and developmental diseases (DDs) represent a large group of rare diseases, which are extremely heterogeneous on both clinical and molecular aspects. Most of RDs are also orphan diseases, i.e. affections that have no treatment because, among others reasons, the molecular mechanisms responsible for the associated physio-pathological clinical presentation have not been elucidated yet. In this doctoral project we will focus our attention on the functional effects of likely pathogenic variants identified in new genes encoding transcriptional regulators such as 1) transcription factors, 2) transcriptional co-regulators or 3) chromatin remodelers /modifiers, or in non-coding genomic regions that may have an impact on the regulation of human disease genes. In fact, transcriptional regulators can orchestrate, in time and space, the expression levels of multiple target genes, perturbing the physiological homeostasis of affected cells and tissues. Our goal is to characterize epi- and transcriptomic variations by deploying new sequencing technologies such as total RNA-sequencing (RNA-seq), chromatin immunoprecipitation (ChIP-seq), the analysis of chromatin accessibility (ATAC-seq) and chromosome conformation capture analysis (4C or Hi-C) to identify candidate pharmacological targets for at least 3 new transcriptional regulators or to analyze the impact of non-coding variants linked to human disease.
