Thèse soutenue

Étude de l'effet des inhibiteurs d'HSP90 dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques T et B, en inhibant les voies signalétiques LCK et LYN.
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Auteur / Autrice : Rony Mshaik
Direction : Ronan Quéré
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire
Date : Soutenance le 08/10/2021
Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)
Etablissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)
Jury : Président / Présidente : Philippe Saas
Examinateurs / Examinatrices : Aurélie de Thonel d'Orgeix, Maxime Samson
Rapporteurs / Rapporteuses : Christine Tran Quang, Dominique Payet-Bornet

Mots clés

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Résumé

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Mon travail de thèse porte sur les leucémiesaiguës lymphoblastiques T et B. Ce projet nous a permis d'identifier une nouvelle stratégie thérapeutique pour traiter différentes types de LAL, en utilisant un inhibiteur HSP90, qui inhibe les voies signalétiques LCK et LYN importantes dans les LAL-T et LAL-B.En raison du rôle critique des kinases HSP90 et Src dans la progression tumorale, plusieurs molécules inhibitrices de SRC ou HSP90 ont été développées afin de bloquer la prolifération des cellules cancéreuses.Nos travaux ont montré que HSP90 est surexprimé dans les cellules LALs par rapport aux cellules B et T contrôles. De plus, nous avons montré que la surexpression de HSP90 s'accompagne d'une surexpression de la LYN kinase dans la LAL-B et de la LCK kinase dans la LAL-T. nous avons constaté que HSP90 est un régulateur important des kinases SRC (LCK et LYN), qui sont impliquées dans les voies de signalisation intracellulaires nécessaires à la croissance et à la prolifération des cellules LAL-T, LAL-B et d'autres types de cellules leucémiques. L'inhibition de HSP90 par NVP-BEP800 induit la dissociation du complexe aberrant HSP90-LYN dans les cellules LAL-B et perturbe l'ensemble de la voie de signalisation "B-cell receptor (BCR)". LYN et NFϰB perdent leur phosphorylation et deviennent inactifs, et le dernier quitte le noyau, ce qui conduit à une inhibition de la survie, de la croissance et du maintien des cellules LAL-B. Nous avons également montré que le traitement des cellules LAL-T, avec NVP-BEP800, conduit à l'inactivation de la voie calcium / NFAT et à la déphosphorylation de LCK, alors que NFAT1 devient phosphorylé (inactif) et laisse le noyau entraînant une inhibition de la survie, de la croissance et du maintien des cellules LAL-T. Ces résultats ont été publiés dans Blood Cancer Journal en mars 2021.