Thèse soutenue

Rôle des cellules productrices d’anticorps et des structures lymphoïdes tertiaires dans la surveillance immunitaire des tumeurs du sein
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Auteur / Autrice : Yasmine Lounici
Direction : Bertrand Dubois
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance le 13/06/2022
Etablissement(s) : Lyon
Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
Jury : Président / Présidente : Mathias Faure
Examinateurs / Examinatrices : Bertrand Dubois, Marion Espéli, Karen Willard-Gallo, Thierry Defrance, Pierre Milpied
Rapporteurs / Rapporteuses : Marion Espéli, Karen Willard-Gallo

Résumé

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Les lymphocytes B (LB) sont des acteurs émergents de l’immuno-surveillance tumorale mais leur diversité et mécanismes d’action sont méconnus. Par des analyses en cytométrie de flux, par imagerie tissulaire par immunofluorescence multiplex, biochimiques et transcriptomiques, nous montrons que les tumeurs du sein (BT) sont infiltrées par des cellules productrices (ASC) d’IgG, mais également d’IgA de sous classes IgA1 et IgA2, d'isoformes mono- et dimériques et ciblant des antigènes souvent différents de ceux des IgG et impliqués dans des voies biologiques distinctes. Nous montrons par ailleurs une évolution drastique des ASC entre des tumeurs in situ précoces dans lesquelles les IgA-ASC prédominent très largement et les tumeurs invasives enrichies en IgG ASC et appauvries en IgA2. Par ailleurs, l’analyse d’une banque de données publiques et d’une cohorte rétrospective de cancers du sein triple négatifs (TNBC) montrent qu’un fort infiltrat en IgA ASC corrèle avec une survie accrue indépendamment des IgG ASC et est associé à un enrichissement en gènes de mastocytes et neutrophiles. L’autre versant de ma thèse a consisté à déterminer le lien entre l’organisation des LB en structures lymphoïdes tertiaires (TLS), l’antigénicité des tumeurs et la qualité de la réponse immunitaire grâce à des analyses multi-IF couplées au séquençage de l’ARN et de l’exome tumoral. Nous montrons dans une cohorte de TNBC qu’une forte densité en TLS est associée à un meilleur pronostic des patientes mais ne corrèle pas avec la charge mutationnelle des tumeurs ni le nombre de néoépitopes T prédits à partir des mutations. Cependant, nous démontrons que les TLS se développent préférentiellement dans les tumeurs surexprimant des gènes de cancer-testis antigènes (CTA) et/ou des fragments de rétrovirus endogènes humains (HERV). Les patients avec une forte densité en TLS sur-expriment des gènes associés à la cytotoxicité, à la voie Th1, au recrutement de lymphocytes T et B et à la région variable des immunoglobulines suggérant une meilleure réponse antitumorale. Nous avons également défini une signature génique de TLS adaptée au cancer du sein, qui, une fois validée, nous permettra de confirmer nos résultats à l’aide de bases de données publiques comme le TCGA. Ces résultats démontrent d’une part l’hétérogénéité des ASC, leur évolution au cours de la progression tumorale et un rôle bénéfique des IgA ASC sur la survie des patients et d’autre part que les TLS se développement principalement dans les tumeurs surexprimant certains types d’Ag tumoraux et sont associés à la mise en place d’une réponse anti-tumorale. Ces résultats devraient permettre à terme d’identifier de nouveaux mécanismes d’immunosurveillance médiée par les ASC et les TLS et manipulables à des fins thérapeutiques.