Thèse soutenue

Méthodes d'inférence de cibles thérapeutiques et de séquences de traitement
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Auteur / Autrice : Jérémie Pardo
Direction : Franck DelaplaceSergiu Ivanov
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Informatique
Date : Soutenance le 03/02/2022
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies de l'information et de la communication
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Informatique, Biologie Intégrative et Systèmes Complexes (Evry, Essonne) - Informatique- BioInformatique- Systèmes Complexes / IBISC
Equipe de recherche : COSMO : COmmunications Spécifications MOdèles
référent : Université d'Évry-Val-d'Essonne (1991-....)
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Informatique et sciences du numérique (2020-....)
Jury : Président / Présidente : Élisabeth Rémy
Examinateurs / Examinatrices : Loïc Paulevé, Sylvain Sené, François Fages, Adrien Richard, Philippe Dague
Rapporteurs / Rapporteuses : Loïc Paulevé, Sylvain Sené

Résumé

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Un enjeu majeur de la médecine des réseaux est l’identification des perturbations moléculaires induites par les maladies complexes et les thérapies afin de réaliser une reprogrammation cellulaire. L’action de la reprogrammation est le résultat de l’application d’un contrôle. Dans cette thèse, nous étendons le contrôle unique des réseaux biologiques en étudiant le contrôle séquentiel des réseaux booléens. Nous présentons un nouveau cadre théorique pour l’étude formelle des séquences de contrôle. Nous considérons le contrôle par gel de noeuds. Ainsi, une variable du réseau booléen peut être fixée à la valeur 0, 1 ou décontrôlée. Nous définissons un modèle de dynamique contrôlée pour le mode de mise à jour synchrone où la modification de contrôle ne se produit que sur un état stable. Nous appelons CoFaSe le problème d’inférence consistant à trouver une séquence de contrôle modifiant la dynamique pour évoluer vers une propriété ou un état souhaité. Les réseaux auxquels sera appliqué CoFaSe auront toujours un ensemble de variables incontrôlables. Nous montrons que ce problème est PSPACE-dur. L’étude des caractéristiques dynamiques du problème CoFaSe nous a permis de constater que les propriétés dynamiques qui impliquent la nécessité d’une séquence de contrôle émergent des fonctions de mise à jour des variables incontrôlables. Nous trouvons que la longueur d’une séquence de contrôle minimale ne peut pas être supérieure à deux fois le nombre de profils des variables incontrôlables. À partir de ce résultat, nous avons construit deux algorithmes inférant des séquences de contrôle minimales sous la dynamique synchrone. Enfin, l’étude des interdépendances entre le contrôle séquentiel et la topologie du graphe d’interaction du réseau booléen nous a permis de découvrir des relations existantes entre structure et contrôle. Celles-ci mettent en évidence une borne maximale plus resserrée pour certaines topologies que celles obtenues par l’étude de la dynamique. L’étude sur la topologie met en lumière l’importance de la présence de cycles non-négatifs dans le graphe d’interaction pour l’émergence de séquences minimales de contrôle de taille supérieure ou égale à deux.