Synthèse, caractérisation et évaluation biologique de dérivés organométalliques comme agents antiparasitaires et antifongiques

Synthesis, characterization, and biological evaluation of organometallic derivatives as antiparasitic and antifungal agents

• Auteur / Autrice : Yan Lin
• Direction : Gilles Gasser
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie Moléculaire
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 01/10/2021
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris Centre (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institute of Chemistry for Life and Health Sciences
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Chimie, Bio-Inorganique (ICB)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École nationale supérieure de chimie (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Clotilde Policar
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gilles Gasser, Dominique Guianvarc’h, Philippe Loiseau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Dominique Guianvarc’h, Philippe Loiseau

Mots clés

Mots clés libres

Champignons

Chimie bioorganométallique

Chimie inorganique médicinale

Helminthes

Métallocène

Bioorganometallic chemistry

Helminths

Metallocene

Medicinal inorganic chemistry

Fungi

Résumé

Les micro-organismes pathogènes tels que les parasites, les champignons, les bactéries et les virus sont les agents responsables de diverses infections dans le monde. L'"âge d'or" des antimicrobiens pour vaincre ces maladies s'étend des années 1930 aux années 1980. Malheureusement, cette ère s'est terminée parce que la découverte de nouveaux médicaments est en retard sur l'émergence de la résistance aux antimicrobiens. L'utilisation excessive d'antimicrobiens et l'explosion du nombre de patients immunodéprimés ont entraîné un taux de morbidité et de mortalité plus élevé. Les infections parasitaires touchent plus d'un milliard de personnes dans le monde, principalement dans les zones tropicales et subtropicales et dans les pays à faible revenu. L'albendazole est l'un des principaux médicaments antiparasitaires contre les infections helminthiques à large spectre recommandés par l'OMS en raison de son efficacité, de sa sécurité et de son faible prix. Néanmoins, son utilisation présente plusieurs inconvénients, tels qu'une mauvaise absorption du médicament et un manque de solubilité dans l'eau. L'acceptation rapide et l'utilisation généralisée de l'albendazole ont entraîné une augmentation de l'incidence de la résistance. Les champignons provoquent généralement des infections superficielles de la peau et des muqueuses. Lorsqu'ils pénètrent dans les tissus d'un hôte immunodéprimé, ils peuvent provoquer des infections fongiques invasives potentiellement mortelles. Le fluconazole est l'agent antifongique le plus utilisé au cours des 40 dernières années en raison de sa plus grande efficacité par rapport aux autres azoles. Cependant, la résistance du fluconazole aux infections à Candida et à Cryptococcus a également été largement signalée. Les complexes organométalliques tels que les métallocènes, les demi-sandwichs, les carbènes, les CO- ou les p-ligands, qui ont été largement utilisés pour la catalyse ou la biodétection, ont maintenant trouvé des applications comme candidats médicaments anticancéreux, antivirus, antimicrobiens, antinflammatoires, antiparasitaires et antipaludiques. Le métallocène est un composé sandwich, qui consiste en deux anions cyclopentadiényle liés à un centre métallique. De nombreux dérivés du ferrocényle, dont l'excellente activité biologique a été prouvée, ont été développés au cours des dernières années. Le ferrocifène et la ferroquine, qui sont des analogues ferrocéniques du tamoxifène, médicament anticancéreux, et du tamoxifène, médicament antipaludéen, respectivement, sont les prototypes les plus connus de cette classe de composés. On a supposé que des modifications de la lipophilie ou une activation redox pouvaient être à l'origine de l'amélioration de l'activité via des modes d'action multiples. Encouragés par l'étude des dérivés organométalliques en chimie médicinale, nous avons choisi dans ce travail de dériver deux médicaments cliniques, à savoir l'albendazole et le fluconazole, avec du ferrocène ou du ruthénocène dans le but d'améliorer leur effet thérapeutique. Les remarquables propriétés physico-chimiques du ferrocène (par exemple, l'absence de toxicité, la stabilité, la robustesse, la lipophilie élevée et la réversibilité de l'oxydoréduction) en ont fait un substituant très populaire en chimie médicinale. Le ruthénocène est étroitement lié au ferrocène isoélectrique et possède une géométrie et un encombrement stérique similaires, alors qu'il présente des propriétés électrochimiques complètement différentes. Notre objectif était de préparer de nouveaux composés capables d'agir via plus d'un mode d'action et/ou d'inhiber plus d'une cible afin de contourner la résistance et d'étendre le champ d'application thérapeutique du médicament organique.

Pathogenic microorganisms such as parasites, fungi, bacteria, and virus are causative agents of various infections disease throughout the world. The “golden era” of antimicrobials to defeat these diseases were from 1930s to 1980s. Unfortunately, this era ended because the path of new drug discovery is lag behind the emergence of antimicrobial resistance. The overuse of antimicrobials and the explosion of immunocompromised patients resulted in higher morbidity and mortality rate. Parasites infections affect more than 1 billion people worldwide, largely in tropical and subtropical areas with low-income countries. Albendazole is one of the main antiparasitic drugs against broad-spectrum helminth infections recommended by WHO due to its effectiveness, safety, and low price. Nevertheless, there are several drawbacks associated with its use, such as poor drug absorption and a lack of water solubility. The rapid acceptance and widespread use of albendazole have resulted in an increased incidence of resistance. Fungi commonly cause superficial infections of the skin and mucous membranes. When they penetrate the tissues of an immunocompromised host, they can cause life-threatening invasive fungal infections. Fluconazole is the most widely used antifungal agents over the past 40 years due to its higher effectiveness compared to other azoles. However, the resistance of fluconazole against Candida and Cryptococcus infections were also extensively reported. Organometallic complexes such as metallocene, half-sandwich, carbene-, CO-, or p-ligands, which have been widely used for catalysis or biosensing purpose, have now also found application as anticancer, antivirus, antimicrobial, antinflammatory, antiparasitic, and antimalarial drug candidates. Metallocene is a sandwich compound, which consists of two cyclopentadienyl anions bound to a metal center. Many ferrocenyl derivatives with proven excellent biological activity were developed over the last years. Ferrocifen and ferroquine, which are ferrocene analogues of the anticancer drug tamoxifen and antimalaria drug tamoxifen, respectively, are the most well-known prototypes of this class of compounds. It has been speculated that changes in lipophilicity or some redox activation could be responsible for the improved activity via multiple modes of action. Encouraged by the study of organometallic derivatives in medicinal chemistry, in this work, we chose to derivatize two clinical drugs, namely albendazole and fluconazole with ferrocene or ruthenocene with the aim of enhancing their therapeutic effect. The remarkable physico-chemical properties of ferrocene (e.g., no toxicity, stability, robustness, high lipophilicity, and redox reversibility) have made it a very popular substituent in medicinal chemistry. Ruthenocene is closely related to the isoelectric ferrocene and has a similar geometry and steric hindrance, while it displays completely different electrochemical properties. Our aim was to prepare novel compounds, which are capable of acting via more than one mode of action and/or inhibiting more than one target to bypass the resistance and expand the therapeutical scope of the organic drug.