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BH3 mimétiques et BH3-only dans le Myélome Multiple : étude de leur potentiel apoptotique et des mécanismes moléculaires impliqués

par Carolane Seiller

Thèse de doctorat en Biologie médecine santé

Sous la direction de Martine Amiot et de Patricia Gomez-Bougie.

Thèses en préparation à Nantes , dans le cadre de BS - Bio-Santé (Nantes) depuis le 24-09-2018 .


  • Résumé

    Le Myélome Multiple est un cancer chimiorésistant dans lequel l’apoptose, ou mort cellulaire programmée, est fréquemment dérégulée. La sur-expression des protéines anti-apoptotiques (Bcl-2, Bcl-xL et Mcl-1) participe à cette dérégulation. Des molécules appelées BH3 mimétiques ont donc été développées pour inhiber spécifiquement ces protéines. Les objectifs principaux de ce projet seront : 1) de déterminer un profil de dépendance ou de co-dépendance aux protéines anti-apoptotiques des cellules primaires de patients en étudiant la sensibilité ex vivo aux différents BH3 mimétiques anti-Bcl-2 (Venetoclax), anti-Bcl-xL (A-1155463) et anti-Mcl-1 (S63845) ainsi que leur combinaison. 2) de comprendre les mécanismes moléculaires déterminant la dépendance à Mcl-1 en étudiant le rôle des protéines de la famille Bcl-2 dans la sensibilité au S63845 des lignées de Myélome. Nous étudierons en particulier le rôle de Bcl-2 et Bcl-xL dans la résistance au S63845 et l’effet d’un rapprochement du seuil apoptotique sur la sensibilité au S63845. Nous déterminerons quelles protéines sont nécessaires à une réponse au S63845 par la technique de CRISPR-Cas9. Ainsi par cette étude intégrée des patients et des mécanismes d’action des BH3 mimétiques, nous espérons définir des marqueurs de réponses aux BH3 mimétiques anti-Mcl-1 comme l’équipe a pu le faire avec le Vénétoclax. Nous espérons déterminer quels sont les patients ou les groupes moléculaires de patients qui pourraient bénéficier soit du Venetoclax soit du S64315, l’équivalent clinique du S63845, sachant que le Venetoclax est maintenant en essai clinique de phase II et qu’un essai de phase I est actuellement ouvert pour le S64315.


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