Thèse soutenue

Nouvelles stratégies thérapeutiques antitumorales : impact d'un inhibiteur de kinases dans le cancer colorectal et du glyceryl trinitrate dans le cancer du sein triple négatif
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Auteur / Autrice : Silvia Ghione
Direction : Ali BettaiebStéphanie Plenchette-Colas
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
Date : Soutenance le 01/02/2022
Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)
Laboratoire : Laboratoire d'Immunologie et Immunothérapie des Cancers (Dijon)
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fathia Mami-Chouaib, Mickaël Rialland
Rapporteurs / Rapporteuses : Anne Caignard, Bruno Ségui

Résumé

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Parmi les défis majeurs de la recherche en cancérologie, le développement de résistance aux thérapies conventionnelles ainsi que le fort taux de mauvais répondeurs restent des problèmes de taille dans la prise en charge des patients. Ainsi, dans le but de rechercher des nouvelles stratégies thérapeutiques dans le cancer colorectal et le cancer du sein triple négatif (CSTN), nous nous sommes intéressés au potentiel de deux molécules : le H89 et le glyceryl trinitrate (GTN). Le premier est un inhibiteur de kinases à large spectre, ayant déjà montré un potentiel antitumoral in vitro, tandis que le deuxième est un donneur de monoxyde d’azote (NO) ayant également un potentiel anti-cancéreux. Nos études voient l’utilisation du H89 en tant qu’immunomodulateur à activité antitumorale dans le cancer colorectal, et le GTN dans la modulation de la voie de la cytokine IL-6 dans le CSTN.Cancer colorectal : nos résultats montrent que le H89 a une activité prophylactique et antitumorale dans nos modèles de cancer colorectal chez la souris. De plus, ces effets impliquent l’activation des cellules immunitaires in vivo à activité antitumorales comme les lymphocytes (LT) CD8+ cytotoxiques, ainsi que les LT CD4+ Th1 et les cellules NK. Nos résultats in vitro confirment un effet activateur direct du H89 sur les LT, ainsi qu’une capacité à moduler les points de contrôle immunitaires impliqués dans leur épuisement. Nous montrons également un impact de la molécule sur l’inhibition de la phosphatase PP2A et l’activation de la kinase Akt, mécanismes fondamentaux dans l’activation lymphocytaire. De plus, nous montrons que le récepteur IL-15RA est impliqué dans l’effet antitumoral du H89, suggérant l’importance de cette voie dans le processus.CSTN : dans nos modèles de CSTN, le GTN est capable d’inhiber la voie de la cytokine IL-6 induite par une chimiothérapie conventionnelle, le carboplatine. L’inhibition de la voie de l’IL-6 se fait via la S-nitrosylation de JAK2, une modification post traductionnelle induite par le NO libéré par le GTN. De plus, le GTN bloque la migration et l’invasion des cellules cancéreuses in vitro tout en diminuant l’expression des marqueurs de la transition épithélio-mésenchymateuse induite par le carboplatine. Enfin, nous montrons que le GTN seul est capable de diminuer le développement des métastases pulmonaires in vivo.