Traitement de l'information sous contraintes

Neuronal information processing under constraint

• Auteur / Autrice : Charlotte Piette
• Direction : Laurent Venance, Jonathan Touboul
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie (Paris ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Dynamic and Pathophysiology of Neuronal Networks
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Collège de France
• Jury : Président / Présidente : Philippe Faure
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Venance, Arthur Leblois, Christoph Schmidt-hieber, Jonathan Touboul, Elodie Fino, Nathalie Rochefort, Gilad Silberberg
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Arthur Leblois, Gilad Silberberg

Mots clés

Mots clés libres

Plasticité synaptique

Apprentissage

Métabolisme

Maladie de Parkinson

Stimulation cérébrale profonde

Ganglions de la base

Synaptic plasticity

Learning

Metabolism

Maladie de Parkinson

Deep brain stimulation

Basal ganglia

Résumé

Les projets de mon doctorat ont couvert divers aspects du traitement cérébral de l’information. Ils ont porté d’une part sur l’étude expérimentale des mécanismes d’apprentissage et des plasticités synaptiques sous-jacentes et d’autre part sur l’étude théorique des effets corticaux de la stimulation cérébrale profonde (DBS), dans le contexte de la maladie de Parkinson. L'apprentissage à partir d’une expérience unique (one-shot learning) est un mécanisme d'apprentissage répandu, mais les activités neuronales sous-jacentes et les plasticités synaptiques engagées restent assez méconnues. Cette étude a consisté à développer une tâche comportementale adaptée à la souris et pouvant être acquise après une seule et brève session d'entraînement. Au cours de cet apprentissage, nous avons observé une plasticité synaptique à long terme in vivo au niveau des synapses cortico-striatales dans le striatum dorsolatéral. Celle-ci est compatible avec une potentialisation à long terme dépendante des endocannabinoïdes (eCB-LTP), précédemment décrite in vitro au laboratoire et dont la caractéristique est qu’elle peut être évoquée suite à un petit nombre de potentiels d’action coïncidents. En effet, d’une part cette plasticité est occluse ex vivo sur des tranches de cerveau d'animaux entraînés. D’autre part, des souris dans lesquelles certains récepteurs impliqués dans la eCB-LTP ne sont plus exprimés, montrent une incapacité à apprendre en une fois. Ces résultats apportent de nouveaux éléments pour le rôle revisité du striatum dorsolatéral principalement cantonné à la formation d’habitudes, et confirme le contrôle bidirectionnel des endocannabinoïdes dans l’expression de plasticité à long terme, en apportant une fonction plausible à la eCB-LTP. En outre, cette étude met en évidence les spécificités de l'apprentissage en une fois par rapport à l'apprentissage en deux fois, bien que les mécanismes sous-jacents restent encore à étudier plus précisément. La compréhension des réactions métaboliques contrôlant l'activité synaptique et l'expression de la plasticité à long terme n'en est qu'à ses débuts et fait l'objet de débats sur les rôles physiologiques de deux métabolites clés, le glucose et le lactate. Ainsi, dans un second projet, j'ai participé à l'élucidation de leur contribution relative à l'expression de la plasticité synaptique. Nous avons constaté que le lactate était nécessaire, et non pas le glucose, pour l'expression de plasticités à long terme nécessitant une activité neuronale intense in vitro ou une charge sensorielle importante lors de l’apprentissage d’une tâche comportementale in vivo. Ces travaux renforcent le rôle critique du lactate en cas d'activation synaptique élevée. Enfin, dans le cadre de la maladie Parkinson, le travail théorique mené a permis d’apporter une interprétation fonctionnelle de la DBS sur les réseaux de neurones corticaux. Cette étude a été entreprise suite à des résultats expérimentaux indiquant que la DBS recrute les interneurones corticaux à somatostatine et que leur activation par optogénétique constitue une alternative efficace afin d’atténuer les symptômes moteurs dans un modèle murin de la maladie de Parkinson. Nous avons constaté que la DBS pouvait renormaliser l'encodage de l'information en diminuant efficacement l'excitabilité accrue et le niveau anormal d’activité synchrone observés notamment au niveau du cortex moteur dans la maladie de Parkinson. Au lieu de produire une "lésion informationnelle", la DBS permettrait au réseau cortical de redevenir réactif à la réception d’information. Ainsi, le cortex moteur constitue une cible privilégiée, car superficielle, pour des thérapies alternatives, mais aussi pour améliorer la DBS dite adaptive, en considérant l'activité de ces réseaux (et leur capacité sous-jacente à encoder l’information) comme un baromètre pour adapter en temps réel les paramètres de stimulation.

The projects I have been exploring during my PhD covered different aspects of brain processing in both physiological and pathological contexts. First, they focused on the synaptic plasticities involved in learning, under two constraints: in a one-shot learning paradigm, limiting information sampling, and then under a controlled metabolic environment with energy substrates made available or not. Secondly, they led to a theoretical study on the cortical effects of deep brain stimulation in Parkinson’s disease, aiming at understanding the mechanisms behind its efficiency and the restoration of information transmission. One-shot learning is a widespread learning mechanism, but remains a puzzling phenomenon when considering the neuronal activities and synaptic plasticities possibly at stake. The present experimental work first developed a behavioural task for mice that can be acquired after a single and brief trial session. Then, we observed a long-term synaptic plasticity in vivo at cortico-striatal synapses in the dorsolateral striatum. This plasticity could be compatible with the endocannabinoid-mediated long-term potentiation (eCB-LTP), previously described in the laboratory, which is induced following a few numbers of coincident spikes in vitro. Indeed, eCB-LTP was occluded ex vivo on brain slices from animals trained on our one-shot learning task; and conditional knock-out mice targeting the eCB-LTP pathway showed impaired one-shot learning. Overall, these findings revisit the recently challenged view that dorsolateral striatum is involved mostly in habit formation. They also give strong support to the bidirectional role of endocannabinoids in modulating long-term plasticity and bring a plausible learning function to the eCB-LTP. Furthermore, this work also highlights the specificities – that still await more investigation at the mechanistic level – of a one-shot vs. two-shot learning. Understanding the metabolic reactions controlling synaptic activation and long-term plasticity expression is still in its infancy and is subject to debates since two decades on the physiological roles of two key metabolites, glucose and lactate. In a second project, I contributed to elucidate the relative contribution of glucose and lactate to synaptic plasticity expression. We found that lactate was required, but not glucose, for long-term plasticity expression when neuronal activity intensifies in vitro and when the behavioural task complexifies and perceptual load increases, thus reinforcing the critical role of lactate under high functional synaptic activation. Hence, this study reconciles a decades-long debate regarding the nature of the neuroenergetic sources necessary for plasticity expression by showing that both glucose and lactate play a major role depending on the computational load that is engaged. Finally, moving to a pathological context, my computational work provides a functional interpretation of the action of deep brain stimulation (DBS) on cortical networks in Parkinson’s disease. This study was fostered by experimental findings indicating a DBS-induced recruitment of cortical somatostatin interneurons and showing that their optogenetic activation could be an alternative to DBS for alleviating motor symptoms in a mouse model of Parkinson’s disease. Theoretically, we found that DBS could renormalize information encoding by efficiently decreasing the enhanced excitability and level of synchronous activity of cortical networks – two characteristic features of the parkinsonian condition. Instead of producing an “information lesion”, DBS reset cortical network into highly responsive states. Overall, this work points out to cortical networks as a privileged target for alternative therapies but also for improving closed-loop DBS, by proposing that the activity of cortical networks (and their underlying ongoing information encoding capacity) could be used as a proxy for the online adaptation of DBS parameters.