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Le rôle du récepteur protéine-tyrosine kinase 7 (PTK7) dans l'homéostasie du côlon, la colite et la cancérogenèse

par Monica Gabola

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Bénédicte Lemmers et de Michael Hahne.

Thèses en préparation à l'Université de Montpellier (2022-….) , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec IGMM - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier (laboratoire) et de Inflammation et Cancer (equipe de recherche) .


  • Résumé

    L'homéostasie et les pathologies intestinales sont étroitement régulées par le dialogue entre l'épithélium colique et les cellules stromales. L'expression de la protéine tyrosine kinase 7 (PTK7) dans l'épithélium tumoral a été associée à un mauvais pronostic dans le cancer colorectal (CCR). De plus, l'utilisation d'un anticorps-médicament ciblant PTK7 dans des xénogreffes de cancer de l'ovaire, du poumon et du sein a conduit à des régressions tumorales. Ce composé est actuellement testé dans des essais cliniques de phase 2. Nous avons cherché à mieux comprendre le rôle de PTK7 dans le CCR. Notre analyse du côlon murin a révélé l'expression de PTK7 dans les cellules souches épithéliales du côlon (CECs) mais aussi dans les fibroblastes, une observation qui a été négligée jusqu'à présent. Nous avons donc généré des souris mutantes inductibles pour Ptk7 dans les CECs par injection de tamoxifène (Ptk7fl/flVilCreERT2) ou une sous-population de fibroblastes coliques (Ptk7fl/flColVICre). Les animaux Ptk7fl/flVilCreERT2 traités au tamoxifène n'ont pas montré d'altération de l'homéostasie du colon ou en réponse à la colite induite chimiquement et à la carcinogenèse. Les souris ColVIcrePtk7fl/fl ne présentaient pas de phénotype histologique évident, cependant, l'analyse RNAseq du compartiment épithélial a révélé des altérations moléculaires associées à une activation accrue des voies c-MYC et Notch et à une susceptibilité à la colite aiguë. En effet, dans la colite aiguë induite chimiquement, ces souris présentaient une pathologie plus sévère que les souris témoins, ce qui se traduisait par une augmentation de la taille des lésions telles que l'érosion, la régénération et l'hyperplasie. Chez l'homme, les tumeurs dérivées de patients atteints de CCR présentaient des profils d'expression distincts pour PTK7 dans l'épithélium et les fibroblastes, identifiant PTK7 comme un biomarqueur potentiel. Ainsi, nos résultats suggèrent un nouveau rôle de PTK7 dans le dialogue entre l'épithélium

  • Titre traduit

    The role of the receptor Protein-Tyrosin Kinase 7(PTK7) in colon homeostasis, colitis and carcinogenesis


  • Résumé

    Intestinal homeostasis and pathology are tightly regulated by the crosstalk between colonic epithelium and stromal cells. Protein tyrosine kinase 7 (PTK7) expression in tumoral epithelium has been associated with poor prognosis in colorectal cancer (CRC). Interestingly, an antibody-drug conjugate targeting PTK7 triggers tumor regression in ovarian, lung and breast cancer xenografts and has entered phase 2 clinical trials. We set out to better understand the role of PTK7 in CRC. Our analysis of murine colon revealed PTK7 expression in colonic epithelial stem cells (CECs) but also fibroblasts, an observation which has been overlooked so far. We therefore have generated cell type specific knock-out mice, deleting Ptk7 in either CEC upon tamoxifen injection (Ptk7fl/flVilCreERT2) or a subpopulation of colonic fibroblasts (Ptk7fl/flColVICre). Tamoxifen-treated Ptk7fl/flVilCreERT2 animals did not show altered colonic homeostasis or response to chemically induced colitis and colon carcinogenesis. ColVIcrePtk7fl/fl mice displayed no obvious histological phenotype, however, RNAseq analysis of the epithelial compartment revealed molecular alterations associated to an increased activation of c-Myc and Notch pathways and susceptibility to acute colitis. Indeed, in chemically-induced acute colitis, these mice presented a more severe pathology than the control littermate, which was reflected by increased size of lesion areas such has erosion, regeneration, and hyperplasia. In human, tumors derived from CRC patients displayed distinct expression profiles for PTK7 in the epithelium and fibroblasts, suggesting a potential for PTK7 to serve as a biomarker. Together, our findings suggest a new role of PTK7 in the crosstalk between colonic epithelium and fibroblasts.