Conception de la partie acoustique d'un dispositif médical pour l'ouverture transitoire de la barrière hémato-encéphalique par ultrasons focalisés transcraniens et sa validation préclinique

Design and preclinical validation of the acoustic part of a medical device for the transcranial focused ultrasound induced transient opening of the blood brain barrier

• Auteur / Autrice : Pauline Agou
• Direction : Alexandre Vignaud, Benoît Larrat, Anthony Novell
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique et imagerie médicale
• Date : Soutenance le 25/03/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Electrical, optical, bio-physics and engineering
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Building large instruments for neuroimaging: from population imaging to ultra-high magnetic fields (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Jury : Président / Présidente : Olivier Couture
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thomas Deffieux, Johan Pallud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Couture, Thomas Deffieux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ultrasons en médecine

Transducteurs ultrasonores

Barrière hématoencéphalique

Mots clés libres

Barrière hémato-Encéphalique

Ultrasons transcrâniens

Simulations numériques

Blood-Brain Barrier

Transcranial Ultrasound

Numerical simulations

Résumé

La barrière hémato-encéphalique (BHE) désigne l'ensemble des structures et mécanismes biologiques permettant de réguler les échanges entre le sang et le parenchyme cérébral au niveau des cellules endothéliales vasculaires. Sa fonction est primordiale pour assurer l'homéostasie au sein du système nerveux et protéger ce dernier d'éventuels pathogènes circulant dans le sang. Cependant, cette barrière constitue un obstacle quasiment infranchissable pour la grande majorité des molécules pharmacologiques potentiellement efficaces pour traiter des pathologies cérébrales. Diverses stratégies pour contourner la BHE ont été développées depuis plusieurs décennies. Parmi elles, la perméabilisation vasculaire par ultrasons pulsés de basse intensité, combinés à l'injection de microbulles dans la circulation sanguine, a déjà largement montré son potentiel thérapeutique grâce à de nombreux résultats précliniques ainsi qu'à des premières études sur l'Homme.Le présent travail de thèse se focalise sur l'aspect acoustique de la procédure et s'inscrit dans un projet ANR visant à développer un prototype clinique de perméabilisation de la BHE peu onéreux et compact, proposant un traitement non invasif et focalisé, dont la procédure est robotisée et suivie par neuro-navigation. Ce dispositif médical plus simple et moins couteux que l'existant rendrait envisageable le traitement chronique d'un grand nombre de patients. Trois axes de recherche principaux ont structuré ce doctorat : la conception de la sonde ultrasonore émettrice ; l'étude de la transmission acoustique jusqu'au cerveau et enfin le développement d'une stratégie acoustique de suivi en temps réel pour assurer la sécurité du protocole.Le premier objectif était de déterminer les caractéristiques géométriques, acoustiques et électroniques du transducteur. Pour ce faire, un outil numérique a été développé et a permis de simuler la propagation d'ultrasons émis par plus de cinq cents transducteurs aux propriétés variables. En outre, des mesures de facteurs de transmission ex vivo ont été effectuées à travers plusieurs zones de différents crânes humains aux épaisseurs et structures différentes, ce qui a permis d'évaluer la puissance électrique nécessaire. La calibration de la sonde, une fois fabriquée en tenant compte également d'autres contraintes, a été comparée au champ obtenu en simulation.En parallèle, l'influence du crâne et des cheveux présents sur le chemin des ultrasons a été étudiée. Grâce à une modélisation de la boîte crânienne développée et intégrée à l'outil de simulation, il a été montré que sous certaines conditions la déviation du faisceau et la déformation du champ acoustique dues au crâne sont acceptables aux fréquences envisagées. De plus, éviter de raser la tête des patients représenterait un confort non négligeable en vue de traitements chroniques. Des mesures de facteurs de transmission à travers plusieurs mèches de cheveux avec des propriétés de surface différentes ont été effectuées. Ceci a permis de définir un protocole de traitement capillaire préalable aux sessions d'ultrasons transcrâniens ainsi que des critères de taux d'oxygène dissout nécessaires pour que l'atténuation par les cheveux reste négligeable comparée à celle induite par le crâne.Enfin, la participation à la validation in vivo des ouvertures de BHE par ultrasons sur primate non humain a permis d'améliorer les outils de suivi de cavitation afin d'assurer la sécurité du protocole. La pertinence d'une stratégie de contrôle en temps réel de l'intensité acoustique in situ, basée sur la détection passive de cavitation, a été démontrée et des mesures in vitro ont été réalisées en vue de sa mise en œuvre chez l'Homme. Un nouvel indice de sécurité sur lequel une stratégie de contrôle pourra se baser est proposé.

Exchanges between blood and brain parenchyma in the human body are finely controlled by specific biological structures and mechanisms within the vascular endothelium. This regulatory system, called Blood-Brain Barrier (BBB), allows maintaining homeostasis within the brain tissue and prevents malignant pathogen circulating into the blood stream from entering the brain. However, a very large number of pharmacological molecules are also hindered or even blocked by the BBB, while some of them are known to treat brain diseases. Over the past decades, strategies to bypass these protective mechanisms have been developed. Among them, the vascular permeabilization induced by low intensity focused ultrasound combined with the intravenous injection of microbubbles has already shown promising results as a way to efficiently deliver therapeutic molecules to the central nervous system of preclinical subjects. First humans already benefited from this new technology and clinical studies keep on being proposed in order to increase not only the efficiency but also the security of the protocol.This thesis, financed by the French National Agency for Research (ANR), focused on the acoustic development of a clinical prototype for the BBB disruption, proposing a non-invasive and focused treatment with a robotised and neuro-navigated targeting system. This medical device, simpler and cheaper than the existing one, would allow the chronic treatment of a large number of patients.First, the ultrasound probe was designed. A numerical tool has been developed during this thesis and the ultrasound propagations of more than five hundred different probes were simulated to allow the discrimination between different geometric and acoustic properties. Ex vivo transmission factors measurements were also conducted through human skulls with different thicknesses and internal structures and helped to determine the electrical power that will be required during the procedure. Considering additional constraints, the probe was manufactured and delivered to the laboratory where it was calibrated. Characteristics of its ultrasound field could be compared to the appropriate simulation results in order to validate the numerical tool.Meanwhile, the effects of the skull and the hair on the ultrasound beam were studied. Following the integration, into the simulation tool, of a numerical model of its internal structure, the deviation and the deformation due to the skull were shown to be acceptable under some conditions. Besides, avoiding shaving the patients' head would be a significant improvement given the psychological burden it may represent, especially for chronic treatments. Thus, transmission factors measurements through several hair strands with different surface properties were conducted. The results analysis allowed defining a hair protocol to be observed previously to the transcranial ultrasound session, as well as determining dissolved oxygen rate criteria to be reached in order to get a negligible hair attenuation compared to the skull's.Participating in the in vivo validation of BBB disruption procedures on non-human primates was the final part of this thesis work. The cavitation monitoring tools previously developed to ensure the safety of the protocol were handled and improved, to some extent. Thus, the relevance of a real-time in situ acoustic intensity monitoring strategy, based on passive cavitation detection, was demonstrated and in vitro measurements were performed for its implementation in humans. A new safety index on which a control strategy can be based was proposed.