La réplication virale du virus de la dengue dans les hépatocytes dépend de l'isoforme d'hexokinase exprimée
Auteur / Autrice : | Marianne Figl |
Direction : | Olivier Diaz |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Virologie |
Date : | Soutenance le 03/07/2020 |
Etablissement(s) : | Lyon |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) |
Partenaire(s) de recherche : | établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....) |
Laboratoire : Centre International de Recherche en Infectiologie (Lyon ; 2013-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Mathias Faure |
Examinateurs / Examinatrices : Olivier Diaz, Ali Amara, Sylvie Lecollinet, Fabienne Archer, Marjolaine Roche | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Ali Amara, Sylvie Lecollinet |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Le virus de la Dengue (DENV) est un arbovirus transmis par les moustiques du genre Aedes (Ae. aegypti et Ae. albopictus, communément appelé moustique tigre). Le DENV constitue un problème de santé publique majeure du fait de l’expansion du vecteur et pour lequel aucune solution thérapeutique ou vaccinale n’est disponible. Dans les formes sévères de la pathologie (fièvres hémorragiques), on observe une atteinte hépatique dont les causes sont multifactorielles et encore mal connues. Par ailleurs, stéatose hépatique et obésité constituent des facteurs aggravant la pathologie. Une littérature de plus en plus abondante montre que les virus sont capables de moduler le métabolisme glucidique et lipidique pour favoriser leur réplication. Il a également été observé que le DENV est capable de moduler le métabolique cellulaire pour favoriser sa réplication mais les mécanismes moléculaires sous-jacents sont peu caractérisés. Nous avons observé que l’expression de la protéine NS3 du DENV est capable d’induire une augmentation de la glycolyse dans des cellules d’hépatocarcinome HuH7. Nous avons également identifié l’interaction de NS3 avec les différentes hexokinases (HK), premières enzymes de la glycolyse. L’expression d’HK4, spécifique aux hépatocytes, dans des HuH7 restaure la lipogenèse et favorise la réplication virale. Nous avons également identifié l’interaction de NS3 avec GKRP, régulateur négatif d’HK4. La surexpression de GKRP ou la modulation de son activité sur HK4 par des facteurs métaboliques inhibe la réplication virale. L’ensemble des observations suggère une interférence entre la protéine NS3 et la régulation de l’activité HK4 par GKRP, favorisant ainsi l’infection