Auteur / Autrice : | Trinh-Le-Vi Kieu |
Direction : | Mickaël Rialland |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Médecine, biochimie, biologie cellulaire et moléculaire, physiologie et nutrition |
Date : | Soutenance le 15/12/2021 |
Etablissement(s) : | Bourgogne Franche-Comté |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Etablissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....) |
Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon) | |
Jury : | Président / Présidente : David Masson |
Examinateurs / Examinatrices : Catherine Muller, Charles Thomas | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Nathalie Théret, Germain Gillet |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Le cancer du sein est le cancer le plus diagnostiqué et la principale cause de décès par cancer chez les femmes. Le taux de survie à 5 ans est inférieur à 30 % pour le cancer du sein métastatique et les métastases représentent plus de 75 % des décès par cancer du sein. Le métabolisme des acides gras est altéré dans les cancers et contribue à la progression tumorale. Nous nous sommes intéressés au rôle de l'enzyme Elovl5 qui catalyse l'élongation des acides gras à longue chaîne par l'ajout de de deux carbones. Nous avons observé que les tissus tumoraux de patientes atteintes d'un cancer du sein avaient une expression d'Elovl5 plus faible que le tissu du sein normal apparié. De plus, une faible expression d'Elovl5 est associée à un mauvais pronostic chez les patientes atteintes d'un cancer du sein de sous-type luminal (ER+) ou basal. Conformément à cette observation, nous avons montré que la diminution de l'expression d'Elovl5 est plus prononcée dans les tumeurs mammaires ER+ de patientes présentant des métastases dans les ganglions lymphatiques. Bien que la régulation négative d'Elovl5 limite la prolifération des cellules cancéreuses du sein et la progression tumorale, nous avons démontré que la répression de l'expression d'Elovl5 favorisait la transition épithélio-mésenchymateuse et le développement de métastases pulmonaires dans des modèles murins de cancer du sein. Une répression de l'expression d'Elovl5 dans les cellules cancéreuses du sein conduit à une augmentation de l'expression des récepteurs au TGF-β induite par une accumulation de gouttelettes lipidiques. L'apparition de ces gouttelettes lipidiques est supprimée par un blocage de la synthèse des trilglycérides avec des inhibiteurs pharmacologiques des enzymes DGAT1/2 et cette suppression a levé l'induction de l'expression des récepteurs au TGF-β, de l'EMT et de l'invasion cellulaire activée par la répression de l'expression Elovl5. Au total, nous avons montré que l'expression de l'enzyme Elovl5 est un marqueur prédictif du risque de développement de métastases dans le cancer du sein et que cette enzyme régule le processus métastatique en modulant l'expression des récepteurs au TGF-β induite par les gouttelettes lipidiques.