Ciblage des fonctions transcriptionnelles de NLRP3 pour promouvoir la réponse Th17 CD4 antitumorale in situ - Intérêt thérapeutique en cancérologie

par Théo Accogli

Projet de thèse en Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de François Ghiringhelli et de Frédérique Vegran.

Thèses en préparation à Bourgogne Franche-Comté , dans le cadre de Environnements Santé , en partenariat avec Lipides Nutrition Cancer (laboratoire) depuis le 01-11-2017 .


  • Résumé

    Selon la théorie de l'immunosurveillance, le système immunitaire est capable de reconnaître et détruire les cellules tumorales. La population de T CD4+ est un facteur clé dans ce mécanisme. L'étape de différenciation est cruciale car elle permet la mise en place d'une réponse adaptée. Il existe dans cette population différents sous-types de Th dont les Th1 et les Th2 respectivement admis comme anti et pro-tumoraux. Concernant les Th17 l'opposition entre des effets pro-tumoraux et anti-tumoraux observés soulève une question importante sur leur fonctionnement et leur maturation. Certaines équipes proposent un modèle où une population de Th17 anti-tumoraux et une population de Th17 pro-tumoraux cohabitent. La population anti-tumorale serait composée de Th17/Th1 dits inflammatoires, sécrétant de l'IFNy et exprimant RORyt et Tbet. A l'inverse la population pro-tumorale serait composée de Th17/Treg, sécrétant de l'IL17A et exprimant les ectonucléotidases CD39 et CD73 leur conférant respectivement une fonction de soutient de la néoangiogénèse et un fort potentiel immunossupresseur. Le mécanisme de switch entre ces deux populations de Th17 reste vague, cependant un nouveau rôle de la protéine NLRP3 a été mit en évidence dans un contexte de différenciation lymphocytaire. En effet cette protéine est capable d'agir comme un facteur de transcription, dont le rôle est clé dans la différenciation en Th2. Or la déficience en protéine NLRP3 dans un modèle de cancer chimioinduit est associée à la réduction de la croissance tumorale. Cette étude a aussi suggéré que NLRP3 jouait un rôle dans la différenciation Th17. En effet, un déficit en NLRP3 empêche la production d'Il17A, induisant l'expression de Tbet et IFNy. Ceci suggère que les cellules se trans-différencient du phénotype Th17/Treg vers le phénotype Th17/Th1. Ce projet vise donc à évaluer le rôle de la protéine NLRP3 dans la différenciation Th17 et en comprendre les mécanismes afin de faire de NLRP3 une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour l'immunothérapie.

  • Titre traduit

    Targeting the transcriptional fuctions of NLRP3 to promote Th17 CD4 antitumor response in situ - Therapeutic interest in oncology


  • Résumé

    The immune surveillance theory propose that the immune system is able to recognize and destroy cancer cells. The CD4+ population is a key factor in this mecanism. The différenciation step is crucial to set up an appropriate response. Different subtypes of Th cells exists, including Th1 and Th2 that are anti and pro-tumoral respectively. About Th17 the opposition between pro-tumoral and anti-tumoral effects discoverd rise an important question about their function and maturation. Certain teams propose a model where an anti-tumoral Th17 population coexist with a pro-tumoral Th17 population. The anti-tumoral population would be made up of Th17/Th1, producing IFNy and expressing RORyt and Tbet. At the opposite, the pro-tumoral population would be made up of Th17/Treg, producing Il17A and expressing CD39 and CD73 gives them a big immunosuppressant potential. The switch mecanism between these two Th17 populations remain unclear, however a new role for the NLRP3 protein as been discovered in a T helper differenciation context. Indeed, this protein is able to act as a transcription factor, wich have a key role in Th2 differenciation. NLRP3 deficiency in a chemoinduced cancer model is associated with a tumor regression. This study also suggested that NLRP3 play a role in Th17 differenciation. Indeed, a NLRP3 deficit inhibit the Il17A production, inducing the expression of Tbet and IFNy. This suggest that cells trans-differenciates from Th17/Treg phenotype to Th17/Th1 phenotype. This project aim at evaluate the role of NLRP3 in Th17 differenciation and understand its mecanisms to make NLRP3 a new potential therapeutic target for immunotherapy.