L'iléopathie et la dysbiose induites par le cancer contribuent à la carcinogenèse

Cancer-Induced Ileopathy and Dysbiosis Contribute to Carcinogenesis

• Auteur / Autrice : Satoru Yonekura
• Direction : Laurence Zitvogel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 23/10/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie anti-tumorale et immunothérapie des cancers (Villejuif, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Eric Deutsch
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Pons, Pierre Galanaud, Guy Gorochov
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Bibeau, Jean-Yves Blay

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies de l'iléon

Antagonistes bêta-adrénergiques

Microbiote

Dysbiose

Cancer

Iléum

Mots clés libres

Microbiota

Cancer

Iléopathie

Adrenergic

Ileum

Bêta-Bloquant

Microbiota

Cancer

Ieopathy

Adrenergic

Ileum

Beta blocker

Résumé

Le microbiote intestinal est important pour l'immunothérapie anticancéreuse en tant que régulateur clé de l'immunité de l'hôte. La dysbiose chez les patients cancéreux peut être délétère pour le métabolisme et le système immunitaire des patients, aggravant alors la croissance tumorale. Cependant, le mécanisme sous-jacent ainsi que la façon dont modifier ce microbiote n'ont pas encore clairement élucidés. Dans plusieurs modèles de tumeurs sous-cutanées murines, nous avons trouvé un rapport de longueur des villosités / crypte diminué, corrélé à une augmentation de la perméabilité intestinale et de l'apoptose dans les cryptes, une diminution de la prolifération et de l'autophagie dans l'iléon. Aucune infiltration lymphocytaire n'a été observée. L'analyse du gène de l'ARNr 16S a révélé que les souris porteuses de tumeurs (mélanome RET et sarcome MCA205) avaient un microbiote fécal différent par rapport aux souris sans tumeurs avec une alpha diversité réduites. Dans le système nerveux entérique iléal des souris porteuses de tumeurs, le système adrénergique était plus fortement stimulé que le système cholinergique. De plus, les souris porteuses de tumeurs avaient une augmentation des cellules entéroendocrines exprimant la tyrosine hydroxylase. Les résultats montrent que l'architecture des villi modifiée avec apoptose et l’augmentation du nombre des cellules entéroendocrines dans les cryptes dépendent de la présence de bactéries Gram positives. La cohabitation de souris sans tumeurs avec des souris présentant une tumeur d’apparition spontanée augmente la survie de ces dernières. De plus, nous avons montré que le blocage de la signalisation bêta adrénergique (grâce à l’utilisation du bêta-bloquant propranolol) inversait les changements histopathologiques iléaux. Le blocage de la signalisation bêta adrénergique ralentit aussi la croissance tumorale et augmenté l’efficacité de l’inhibiteur de point de contrôle immunitaire. Finalement, cette étude identifie un nouveau mécanisme dans lequel la dysbiose associée à la présence d’une tumeur et une histopathologie altérée de l'iléon conduit à la dominance des signaux bêta-adrénergiques dans l'iléon. Ce phénomène peut être inversé par un bêtabloquant avec une amélioration du pronostic.

Gut microbiota is important to anticancer immunotherapy as a key regulator of host immunity. Dysbiosis in cancer patients can negatively affect the patients’ metabolism and immune system, triggering the tumor growth. However, the underlying mechanism and potential intervention have not been fully understood so far. In multiple murine subcutaneous tumor models, we found a shortened villi/crypt length ratio coupled with increased gut permeability and apoptosis in crypts, decreased proliferation and autophagy in the ileum. No lymphocyte infiltration was observed. The 16S rRNA gene analysis revealed that tumor-bearing mice (RET melanoma and MCA205 sarcoma) had a shifted fecal microbiota compared to naive mice with decreased alpha-diversity. In the ileal enteric nervous system of tumor-bearing mice, adrenergic signaling was dominant against cholinergic ones. Additionally, tumor-bearing mice had increased enteroendocrine cells with tyrosine hydroxylase expression. We provide the evidence demonstrating that altered villous architecture with increased crypt apoptosis and enteroendocrine cells in crypts depend on gram positive bacteria. A longer tumor-free survival was observed in the spontaneous tumor model by cohousing with naive mice. We showed that blocking beta adrenergic signaling by propranolol reversed the ileal histopathological changes. In addition, blocking of beta adrenergic signaling slowed the tumor growth and synergized with immune checkpoint blockade. In summary, this study identifies a novel pathway in which tumor-associated dysbiosis with altered histopathology of the ileum leads to dominance of beta adrenergic signals in the ileum and a beta blocker can reverse the ileal changes with prognostic benefit.