Edifices théranostiques pour l’ingénierie en bioimagerie IRM et photothérapie dynamique in vitro et in vivo préclinique contre le cancer

Theranostic scaffolds applied for engineering in MRI bioimaging and photodynamic therapy in vitro and in vivo against cancer in preclinics

• Auteur / Autrice : Sarah Boumati
• Direction : Bich-Thuy Doan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Moléculaire
• Date : Soutenance le 02/06/2021
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris Centre (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institute of Chemistry for Life and Health Sciences (i-CLeHS) (2017-....) - Institute of Chemistry for Life and Health Sciences (i-CLeHS) (2017-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École nationale supérieure de chimie (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Bernold Hasenknopf
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bich-Thuy Doan, Eva Jakab-Toth, Cyrille Richard, Laurent Lemaire, Clotilde Policar
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eva Jakab-Toth, Cyrille Richard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Théranostique

Biologie humaine

Imagerie

Mots clés libres

Imagerie

Biologie

Théranostique

Biology

Imaging

Theranostics

Résumé

Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre le cancer est aujourd'hui essentiel. En effet, certaines chimiothérapies induisent des effets secondaires très importants et certains traitements impliquent un mauvais pronostic. Des thérapies alternatives sont donc nécessaires. Ce projet vise à développer de nouveaux agents théranostiques sous forme moléculaire conçus pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et la photothérapie dynamique (PDT) in vivo. L'objectif est d'optimiser un traitement en montrant qu'il est possible de traiter et de surveiller par bioimagerie les effets du traitement in vivo en préclinique. Ces agents théranostiques associés à la PDT présentent un intérêt clinique considérable car ils sont susceptibles de réaliser un traitement localisé activable temporellement, avec un dosage optimisé, peu invasif et avec des effets secondaires limités. Nous nous concentrerons sur le cas du cancer du côlon sur modèle murin, le troisième cancer en incidence. De ce fait, nous avons évalué l’efficacité in vitro et in vivo d’un premier agent PS-Gd1 déjà synthétisé. Nous avons ensuite développé un nouveau composé moléculaire bifonctionnel PS-Gd2 contenant quatre complexes macrocycliques de gadolinium DOTA (III) fonctionnalisés à un dérivé de la porphyrine. Les relaxivités r1 et r2 mesurées à 7T des deux molécules ont montré une nette augmentation comparée aux agents de contraste commerciaux correspondant. Ils présentent aussi un bon rendement quantique d’oxygène singulet. Sur cellules saines et tumorales (murines tumorales CT26) la cytotoxicité est faible alors que la phototoxicité est remarquable sur les cellules tumorales notamment. Des études de biodistribution in vivo ont été réalisées sur des souris Balb-C après une injection IV de 100 μL de molécule à 10 mM de Gd et un suivi pendant 48h par IRM (Bruker, 7T) avec une acquisition dynamique à contraste renforcé de type DCE développée où nous avons observé l'accumulation de nos molécules préférentiellement dans les tumeurs pendant environ 6 heures. L’application et l’évaluation du traitement PDT in vivo sur des souris porteuses de tumeurs du colon CT26, a montré l’efficacité de nos molécules avec une augmentation du taux de la nécrose, l’apparition de dommages vasculaires ainsi qu’une inflammation et une réponse immunitaire conduisant à une absence de croissance du volume tumoral.

The development of new therapeutic strategies to fight cancer is essential today. Indeed, some chemotherapies induce very important side effects and some treatments imply a bad prognosis. Alternative therapies are therefore necessary. This project aims to develop new molecular theranostic agents designed for magnetic resonance imaging (MRI) and photodynamic therapy (PDT) in vivo. The objective is to optimize a treatment by showing that it is possible to treat and monitor by bioimaging the effects of the treatment in vivo in preclinical studies. These theranostic agents associated with PDT are of considerable clinical interest as they are likely to achieve a localized treatment that can be activated temporally, with an optimized dosage, minimally invasive and with limited side effects. We will focus on the case of colon cancer in a mouse model, the third most common cancer. Therefore, we have evaluated the in vitro and in vivo efficacy of a first PS-Gd1 agent already synthesized. We then developed a new bifunctional molecular compound PS-Gd2 containing four macrocyclic gadolinium DOTA (III) complexes functionalized to a porphyrin derivative. The r1 and r2 relaxivities measured at 7T of both molecules showed a clear increase compared to the corresponding commercial contrast agents. They also show a good quantum yield of singlet oxygen. On healthy and tumor cells (murine tumor CT26) the cytotoxicity is low while the phototoxicity is remarkable on tumor cells in particular. In vivo biodistribution studies were performed on Balb-C mice after an IV injection of 100 μL of molecule at 10 mM Gd and a follow-up for 48h by MRI (Bruker, 7T) with a dynamic contrast-enhanced acquisition of the developed DCE type where we observed the accumulation of our molecules preferentially in tumors for about 6 hours. The application and evaluation of the PDT treatment in vivo on mice with CT26 colon tumors showed the efficacy of our molecules with an increase in the rate of necrosis, the appearance of vascular damage as well as inflammation and an immune response leading to an absence of tumor volume growth.