Cyclisation par réactions enzymatiques détournées

par Chloé Lelievre

Projet de thèse en Chimie

Sous la direction de Anne Zaparucha.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....) , en partenariat avec Génomique Métabolique (laboratoire) , Laboratoire Chimie Organique et Biocatalyse (equipe de recherche) et de Université d'Évry-Val-d'Essonne (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2017 .


  • Résumé

    Les réactions de cyclisation sont des transformations très étudiées en chimie, en particulier pour la synthèse des cyclopeptides ou de lactones/lactames. Elles se font par attaque d'une fonction nucléophile sur un acide activé. Dans les voies métaboliques, de nombreuses réactions enzymatiques passent par la formation d'un intermédiaire substrat-enzyme de type ester/thioester ou enzyme-cofacteur, qui joue le rôle d'acide activé. Cet intermédiaire, plus réactif que le substrat de départ, réagit avec un second substrat pour générer le produit de la réaction. Il existe peu d'enzymes utilisées en biocatalyse pour des réactions de cyclisation, notre projet vise à identifier des enzymes dont la fonction principale pourrait être détournée pour conduire à des réactions de cyclisations intramoléculaires en supprimant l'addition du second substrat, lorsque l'intermédiaire est porteur d'une fonction nucléophile. Nous étudierons des enzymes catalysant la formation d'intermédiaire enzyme-substrat thioester comme les réductases d'acides carboxyliques (CAR), les acyl-CoA transférases et CoA-ligases. Les enzymes seront recherchées dans les bases de données métaboliques. Les caractéristiques de chaque enzyme seront étudiées (spectre de substrats, conditions réactionnelles). L'intégration de cette réaction dans des voies de synthèse chemoenzymatique/enzymatique en cascade sera envisagée pour l'obtention de molécules plateformes fonctionnalisées à partir de substrats de structure simple.

  • Titre traduit

    Cyclization by diverted enzymatic reactions


  • Résumé

    Cyclization reactions have been well studied for the cyclopetide or lactone/lactam synthesis. Intramolecular cyclizations go through attack of a nucleophilic function onto an activated acid species. In metabolic pathways, numerous enzymatic reactions are achieved through the formation of an enzyme-substrate intermediate such as ester/thioester or enzyme-cofactor, which acts as an activated acid. This intermediate, more reactive than the initial substrate, breaks down by attack of the second substrate to give the final product of the reaction. Biocatalytic cyclization reactions are scarce, our project aims at identifying enzymes for which the main function could be diverted to undergo to intramolecular cyclization by suppressing the second substrate addition when the intermediate bears a nucleophilic function. We will focus on enzymes catalyzing the formation of enzyme-substrate intermediate such as carboxylic acid reductases (CAR), acyl-CoA transferases or CoA-ligases. Enzymes will be sought in metabolic databases. Enzyme characteristics will be examined (substrate range, reaction conditions). Integration of this biocatalytic step in chemoenzymatic or enzymatic cascade reaction will be considered for the synthesis of building blocks from simple substrates.