Biomarqueurs et Imagerie Fonctionnelle Ultrasonore : du Cerveau à la Rétine

Biomarkers and functional Ultrasound Imaging : from the Brain to the Retina

• Auteur / Autrice : Clémentine Morisset
• Direction : Mickael Tanter, Thomas Deffieux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Acoustique
• Date : Soutenance le 15/10/2021
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences mécaniques, acoustique, électronique et robotique de Paris
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Ecole supérieure de physique et de chimie industrielles de la Ville de Paris (1882-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physique pour la médecine (UMR 8063, U1273)
• Jury : Président / Présidente : Serge Picaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mickael Tanter, Thomas Deffieux, Annabelle Réaux-Le Goazigo, David Melodelima, Laurence Bourgeais
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Annabelle Réaux-Le Goazigo, David Melodelima

Mots clés

Mots clés libres

Imagerie fonctionnelle

Ultrasons

Rétine

Biomarqueurs

Oeil

Cerveau

Functional Imaging

Ultrasounds

Retina

Biomarkers

Eye

Brain

Résumé

Le domaine des neurosciences a connu des avancées considérables ces dernières années grâce au développement de technologies d'imagerie de plus en plus performantes. Depuis 10 ans, l’imagerie fonctionnelle ultrasonore (fUS) participe activement à la progression de la compréhension de l’activité cérébrale. Elle permet l’imagerie du couplage neurovasculaire (CNV) par lequel l’activité neuronale induit une augmentation du débit sanguin cérébral. Or, la dégradation de ce couplage semble être un point commun à de nombreuses pathologies. Ces travaux de thèse portent sur l’application de l’imagerie fUS à la détection de biomarqueurs neurovasculaires précoces de maladies de notre temps. Le caractère portable des ultrasons laisse présager le développement de sondes simples d’utilisation et faciles d’accès en clinique permettant l’évaluation du CNV. En particulier, l’objectif final est de développer un outil permettant le diagnostic simple, rapide et précoce de maladies neurodégénératives ou cardiovasculaires. Pour cela, dans un premier temps, nous avons caractérisé l’altération du CNV dans deux modèles représentatifs de syndromes chroniques directement liés à nos modes de vie actuels : un modèle d’altération pharmacologique par le cannabis et un modèle pathologique d’obésité. Nous montrons que l’imagerie fUS permet de mesurer l’altération du CNV simplement, par la mesure des fluctuations spontanées du débit sanguin cérébral ou bien par la mesure de la réponse hémodynamique induite par une stimulation. Cependant, ce type d’exploration n’est pas encore possible chez l’humain adulte car la boite crânienne est peu perméable aux ultrasons. C’est le frein majeur à l’utilisation du fUS cérébral en clinique. Nous nous sommes donc tournés vers l’œil, au fond duquel se trouve la rétine. C’est le seul tissu du système nerveux central qui n’est pas soigneusement protégé à l’intérieur d’une coque osseuse. Sur un modèle de rat, nous avons développé une méthodologie permettant de mesurer la réponse fonctionnelle hémodynamique de la rétine à une stimulation lumineuse brève répétée. Cette méthodologie d’imagerie fUS oculaire a été optimisée afin d’être assez courte pour, à terme, être applicable en routine clinique. Enfin, nous avons appliqué ce nouvel outil à l’étude de la Maladie d’Alzheimer (MA), autre fléau du XXIème siècle. Sur un modèle de rat de la MA, nous avons pu discriminer les animaux sains des animaux malades grâce à la mesure de la réponse fonctionnelle hémodynamique rétinienne par l’imagerie fUS oculaire. Nous avons également pu mettre en évidence la différence de temporalité dans le traitement de l’information visuelle de la rétine au cortex visuel entre les animaux sains et les animaux malades. Finalement, nous avons démontré la faisabilité d’un outil diagnostic utilisant l’imagerie fUS pour mesurer le couplage neurovasculaire via la rétine. Par ces travaux, nous espérons participer au transfert de l’imagerie fUS vers une utilisation de routine en clinique.

The field of neuroscience has made considerable progress in recent years thanks to the development of increasingly powerful imaging technologies. For the last 10 years, functional ultrasound imaging (fUS) has actively participated in the progression of the understanding of brain activity. It allows the imaging of the neurovascular coupling (NVC) by which neuronal activity induces an increase in cerebral blood flow. The degradation of this coupling seems to be a common feature of many pathologies. This work focuses on the application of fUS imaging to the detection of early neurovascular biomarkers of diseases of our time. The portable nature of ultrasound suggests the development of easy-to-use and clinically accessible probes for NVC assessment. In particular, the final objective is to develop a tool for the simple, rapid and early diagnosis of neurodegenerative or cardiovascular diseases. To this end, we first characterized the alteration of the NVC in two representative models of chronic syndromes directly linked to our current lifestyles: a model of pharmacological alteration by cannabis and a pathological model of obesity. We show that fUS imaging allows to measure NVC alteration simply by measuring spontaneous fluctuations in cerebral blood flow or by measuring the hemodynamic response induced by a stimulation. However, this type of exploration is not yet possible in adult humans because the skull is poorly permeable to ultrasounds. This is the major obstacle to the clinical use of cerebral fUS. We therefore turned to the eye, at the bottom of which is the retina. It is the only tissue of the central nervous system that is not carefully protected within a bony shell. In a rat model, we have developed a methodology to measure the functional hemodynamic response of the retina to repeated brief light stimulation. This ocular fUS imaging methodology has been optimized to be short enough to be eventually applicable in clinical routine. Finally, we have applied this new tool to the study of Alzheimer's disease (AD), another scourge of the 21st century. In a rat model of AD, we were able to discriminate between healthy and diseased animals by measuring the functional retinal hemodynamic response using ocular fUS imaging. We were also able to highlight the difference in temporality in the processing of visual information from the retina to the visual cortex between healthy and diseased animals. Finally, we demonstrated the feasibility of a diagnostic tool using fUS imaging to measure NVC via the retina. Through this work, we hope to participate in the transfer of fUS imaging to routine clinical use.