Caractéristiques immunomodulatrices de la galectine-9 : études expérimentales et translationnelles

Immunomodulatory Properties of Galectin-9 : Experimental and Translational Investigations

• Auteur / Autrice : Thi Bao Tram Tran
• Direction : Pierre Busson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 21/10/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Aspects métaboliques et systémiques de l'oncogénèse pour de nouvelles approches thérapeutiques (Villejuif, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Nathalie Chaput-Gras
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Udo Kontny, Hélène Dutartre, Olivier Dellis, Claire Lhuillier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Udo Kontny, Hélène Dutartre

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs de la tête et du cou

Cellules -- Interaction

Lymphocytes T régulateurs

Lymphocytes T folliculaires helper

Immunomodulation

Galectines

Mots clés libres

Galectine-9

Immunomodulation

Lymphocyte T folliculaire

Galectin-9

Immunomodulation

Follicular T cell

Résumé

Les galectines sont des lectines animales capables d'interagir avec des polysaccharides comportant des liaisons beta 1-3 ou beta 1-4 galactosides. Certaines galectines, notamment la galectine-9 (gal-9), peuvent être libérées dans le milieu extracellulaire où elles se comportent comme des cytokines en se liant à des protéines partenaires à la surface des cellules cibles. Tim-3 et Dectine-1 font partie des récepteurs membranaires de la gal-9 extra-cellulaire. Globalement les effets immunomodulateurs de la gal-9 qui sont très variés vont plutôt dans le sens de l’immunosuppression. Elle exerce un effet inhibiteur sur la plupart des cellules de l’immunité adaptative notamment les T CD8+ et d’autre part elle favorise une polarisation M2 des macrophages. La gal-9 est souvent impliquée dans les résistances primaires ou secondaires aux agents de l’immunothérapie classique. Le premier volet de mon travail de thèse se situait dans le cadre de la recherche cognitive et visait à explorer les modifications du phénotype des cellules T périphériques humaines activées in vitro et exposées pendant plusieurs jours à une concentration élevée de gal-9 extra-cellulaire. J'ai pu montrer qu'il en résulte une quasi-disparition des T CD8+ et un biais d’expansion des T CD4+ positif au bénéfice d’une sous-population ayant un phénotype proche de celui des T folliculaires avec une forte expression du ligand de CD40. Ces résultats font l’objet d’un manuscrit proche de la soumission. Le deuxième volet de ma thèse se situait dans le cadre d'un projet de recherche translationnelle et visait à déterminer le statut de la gal-9 plasmatique dans une série de 80 patients pris en charge pour des carcinomes des voies aérodigestives supérieures en rechute. Nous avons mise en évidence des concentrations plasmatiques de gal-9 plus élevées dans deux sous-groupes de patients : ceux dont la tumeur primitive dérivait de l’hypopharynx et ceux présentant plusieurs sites métastatiques. Un second manuscrit devant aussi intégrer des données sur les concentrations plasmatiques de gal-1 et gal-3 est en cours d'élaboration et devrait arriver à maturité au cours de l’été.

Galectins are animal lectins with the ability to bind polysaccharides containing beta 1-3 or beta1-4 galactoside bonds. Certain galectins, notably galectin-9 (gal-9), can be released into the extracellular medium where they behave like cytokines by binding to partner proteins on the surface of target cells. Tim-3 and Dectin-1 are exemples of membrane receptors for extracellular gal-9. Overall, the immunomodulatory effects of gal-9, which are quite diverse, tend to result in immunossuppression. Gal-9 exerts an inhibitory effect on most cells of the adaptive immunity, in particular CD8 + T cells, and on the other hand, it promotes M2 polarization of macrophages. Gal-9 is often implicated in primary or secondary resistance to classical immunotherapy agents. The first part of my thesis work was in the context of cognitive research and aimed to explore the modifications of the phenotype of human peripheral T cells activated in vitro and exposed for several days to a high concentration of extracellular gal-9. I was able to show that the result is a virtual disappearance of CD8+ T and expansion of CD4+ T-cells with a bias in favor of a subpopulation with a phenotype similar to that of follicular T cells with a strong expression of the CD40 ligand. These results are the subject of a manuscript close to submission. The second part of my thesis was part of a translational research project and aimed to determine the status of plasma gal-9 in a series of 80 patients treated for relapsed Head and Neck carcinomas. We found higher plasma gal-9 concentrations in two subgroups of patients: those whose primary tumor was derived from the hypopharynx and those with multiple metastatic sites. We intend to also include data on plasma concentrations of gal-1 and gal-3 in a second manuscript which is under development and is expected to mature during the summer.