Transmission de la pathologie Alzheimer à des modèles murins et primates : des protéinopathies aux altérations neuronales et cognitives

Transmission of Alzheimer pathology in murine and primate models : from proteinopathies to neuronal and cognitive impairments

• Auteur / Autrice : Suzanne Lam
• Direction : Marc Dhenain, Jean-Luc Picq
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 06/10/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire des maladies neurodégénératives : mécanismes, thérapies, imagerie (Fontenay-aux-Roses, Hauts-de-Seine)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté de médecine
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Michel Bottlaender
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Sergeant, Sylvie Claeysen, Claire Paquet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas Sergeant, Sylvie Claeysen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéine tau

Protéine amyloïde bêta

Modèles animaux

Primates

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Maladie d'Alzheimer

Modèles animaux

Transmission expérimentale

Primate

Β-amyloïde

Tau

Alzheimer's disease

Animal models

Experimental transmission

Primate

Β-amyloïid

Tau

Résumé

La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par l’agrégation cérébrale de protéines β-amyloïde (Aβ) et tau mal conformées, ainsi que par des processus neuroinflammatoires et neurodégénératifs menant à des troubles cognitifs. Des études chez l’Homme et des modèles animaux suggèrent que les pathologies Aβ et tau sont transmissibles de manière similaire aux prions. L’impact neuronal et cognitif de cette transmission et les relations entre les marqueurs de la MA sont mal connus. Ce travail étudie la transmission de la pathologie Alzheimer dans des modèles murins et primates après inoculation cérébrale d’extraits cérébraux de patients MA.Premièrement, nous avons montré que l’inoculation de cerveau Alzheimer dans un modèle murin d’amyloïdose entraine des pathologies Aβ et tau, une microgliose et dans certains cas, des atteintes synaptiques et cognitives. La perte synaptique et les troubles cognitifs étaient associés à la pathologie tau, à une réduction de l’activité microgliale et, de manière plus modérée, aux lésions Aβ.Ensuite, nous avons montré pour la première fois chez un primate que l’inoculation de cerveau Alzheimer entraine des dépôts Aβ et tau chez le microcèbe (Microcebus murinus), ainsi que des troubles cognitifs et fonctionnels, une atrophie cérébrale et une perte neuronale.En conclusion, ces travaux montrent que les pathologies Aβ et tau, des pertes synaptiques/neuronales et des signes cliniques majeurs peuvent être expérimentalement transmis à des modèles murins et primates. Ces modèles offrent de nouvelles opportunités pour caractériser la MA et explorer de nouveaux biomarqueurs et thérapies. De plus, nos données expérimentales soulignent l’impact potentiel d’une transmission des pathologies Aβ et tau en matière de troubles cognitifs et d’atrophie cérébrale. L’évaluation systématique des biomarqueurs de la MA reflétant ces aspects de la pathologie chez des patients à risque de développer des lésions Aβ et tau d’origine iatrogène devient ainsi indispensable.

Alzheimer's disease (AD) is characterized by the cerebral aggregation of misfolded β-amyloid (Aβ) and tau proteins, along with neuroinflammatory and neurodegenerative processes leading to cognitive deficits. Evidence in humans and animal models indicates that Aβ and tau pathologies can be transmitted, in a manner akin to prion diseases. However, the neuronal and cognitive impacts of such transmission and the relationships between AD pathological hallmarks are still unclear. The current work evaluated the transmission of AD pathology in murine and primate models after the intracerebral inoculation of human AD brain extracts.First, we demonstrated that AD brain extract inoculation into an Aβ plaque-bearing mouse model induces Aβ pathology, Alzheimer-like tau-positive lesions, microgliosis and, in some animals, synaptic loss and cognitive deficits. Synaptic and cognitive impairments were associated with tau pathology, microglial activity reduction and to a lesser extent with Aβ deposition.Then, we showed for the first time in a primate that AD brain inoculation induces widespread Aβ and tau pathologies in mouse lemurs (Microcebus murinus). It also leads to cognitive and functional impairments, cerebral atrophy and neuronal loss.In conclusion, our data show that both Aβ and tau pathologies can be experimentally transmitted in murine models and in primates, along with synaptic/neuronal loss and significant clinical signs. These models offer new opportunities to characterize AD pathophysiology and explore new biomarkers and therapeutics. Additionally, our experimental data outline the possible impacts of Aβ and tau transmissions in terms of cognitive impairments and cerebral atrophy. A systematic monitoring of AD biomarkers evaluating these aspects of the pathology in patients at risk of Aβ and tau iatrogenic transmission is thus urgently needed.