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Marqueurs biologiques du cuivre dans les maladies métaboliques du cuivre, notamment la maladie de Wilson. Approche analytique et bio-clinique.

par Nouzha Oussedik

Thèse de doctorat en Toxicologie

Sous la direction de Olivier Laprevote.

Thèses en préparation à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries .


  • Résumé

    La maladie de Wilson est une maladie rare de transmission autosomique récessive qui touche le métabolisme du cuivre. Le cuivre est un élément essentiel intervenant à différents niveaux du métabolisme et dont l'homéostasie est régulée à différents niveaux. Ce travail s'inscrit dans la continuité des travaux de recherche et de collaboration entre le centre de référence maladie rare (CRMR) pour l'étude de la maladie de Wilson et autres maladies rares liées au cuivre et le secteur de toxicologie des substances inorganiques du laboratoire de toxicologie biologique de l'hôpital Lariboisière. Ce travail fait un état du cuivre dans différents compartiments essentiels au métabolisme humain et assurant un maintien de l'homéostasie de cet élément indispensable, afin de permettre une meilleure connaissance du métabolisme du cuivre dans ces derniers et ainsi une meilleure compréhension des pathologies acquises ou innées qui y sont liées. Le métabolisme du cuivre dans le sang périphérique est bien connu. En situation physiologique il est essentiellement lié à la céruloplasmine. Cette protéine est une cupro-enzyme, qui nécessite plusieurs atomes de cuivre afin de réaliser son rôle de ferroxidase. La mesure de l'activité enzymatique de cette dernière est mise au point et adaptée aux dosages bas retrouvés chez les patients atteints de maladie de Wilson. Les résultats obtenus dans une cohorte de patients atteints sont comparés à ceux obtenus chez des témoins afin de faire un état de l'intérêt d'un tel dosage dans le cadre de cette pathologie et des avantages observés par rapport au dosage immunologique de routine. La Céruloplasmine, intervenant essentiellement dans le métabolisme du fer elle est un carrefour majeur entre les métabolismes du Cuivre et du fer. Les relations entre ces deux derniers sont abordées à cette occasion. Une analyse du cuivre et du zinc dans les érythrocytes est menée chez des patients et des témoins afin d'évaluer l'intérêt d'un tel marqueur dans l'évaluation des carences et pour la compréhension de certains résultats biologiques obtenus dans des situations d'anémies hémolytiques. Une détermination du cuivre et d'autre éléments essentiels dans le liquide céphalorachidien est également réalisée afin de déterminer des valeurs de référence et d'évaluer les résultats obtenus chez des patients wilsoniens. L'élimination physiologique du cuivre dans les urines est infime. Une augmentation importante du cuivre urinaire est observée dans la maladie de Wilson. Des dosages de cuivre urinaire élevés sont également observés dans d'autres pathologies. Une analyse des oligoéléments dans les urines dans une cohorte de patients pour lesquels un bilan de fonctionnement rénal complet est disponible est mis en place. Les effets de l'atteinte rénal sur les niveaux d'élimination urinaire de ces éléments est ainsi analysée. Enfin les cheveux, dont les teneurs en éléments minéraux sont un reflet du compartiment sanguin sont également analysés. De nombreuse maladies métaboliques du cuivre ont des symptômes caractéristiques au niveau capillaire. L'état du cuivre dans les cheveux de patients wilsoniens est étudié. L'évolution des concentrations le long des cheveux et les effets potentiels des traitements sont analysés.

  • Titre traduit

    Copper's biomarkers in metabolic diseases. Analytical and bio-clinical approach.


  • Résumé

    Wilson disease is a rare autosomal recessive disorder that affects copper metabolism. Copper is an essential element involved at different levels of metabolism. Its homeostasis is regulated at different levels. This work is a continuation of the research and collaboration between the rare disease reference center (CRMR: centre de référence maladie rare (CRMR) pour l'étude de la maladie de Wilson et autres maladies rares liées au cuivre) and the inorganic toxicology sector in the laboratory of biological toxicology of the Lariboisière hospital. This work makes a state of copper in various compartments essential for human metabolism and ensuring a maintenance of this essential element's homeostasis, in order to allow a better knowledge of the copper metabolism in the latter and thus a better understanding of related acquired or innate pathologies. Copper's state in the peripheral blood is well known. Physiologically, Copper is bound to ceruloplasmin. This protein is a copper metalloenzyme, which requires several copper atoms in order to fulfill its role of ferroxidase. Measurement of the enzymatic activity of the latter is developed and adapted to low dosages found in patients with Wilson's disease. The results obtained in a cohort of patients are compared with those obtained in controls to make a statement of the interest of such an assay in this disease and the advantages observed with respect to the routine immunoassay. Ceruloplasmin, mainly involved in the metabolism of iron, is a major crossroads between copper and iron metabolism. The interplay between these two elements are then mentioned. An analysis of copper and zinc in erythrocytes is conducted in patients and controls to evaluate the interest of such a marker in the assessment of deficiencies and for the understanding of biological results obtained in situations of hemolytic anemias. A determination of copper and other essential elements in the cerebrospinal fluid is also performed to determine baseline values and to evaluate the results obtained in Wilson disease patients. The physiological elimination of copper in the urine is very low. A significant increase in urinary copper is observed in Wilson's disease. High urinary copper dosages are also observed in other pathologies. Urinary trace elements analysis in urine in a cohort of patients for whom a complete renal function report is available is done. The effects of renal impairment on urinary elimination levels of these elements is analyzed. Finally, hair's trace elements are thought to be good reflects of the blood compartment. Many copper metabolic disorders have characteristic symptoms at the capillary level. Thus, copper in Wilsonian patient's hair are studied. Elementary content's evolution along the hair and the potential effects of treatments are also analyzed.