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Développement de sondes redox pour la libération de composés actifs guidée par l'imagerie

par Anna Barosi

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Peter Dalko et de Laurence Motte.

Thèses en préparation à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries .


  • Résumé

    L'objectif initial de cette thèse visait le développement de sondes redox en vue de leur utilisation comme éléments primordiaux dans des systèmes très élaborés pour la vectorisation de médicaments. Ces sondes ont été conçues pour la libération d'une large variété de ligands organiques déclenchée par un stimulus externe (lumière, courant électrique ou rayons X), permettant ainsi une distribution contrôlée dans l'espace et dans le temps avec possibilité d'un suivi par imagerie. L'activation des sondes ainsi que leur immobilisation sur plaques ou nanoparticules de différents matériaux (or, oxydes de fer ou de hafnium) ont été étudiées. Par ailleurs, des surfactants photosensibles, capables de permettre une fusion contrôlée de microgouttelettes, ont été élaborées pour des applications dans le domaine de la microfluidique. Le premier chapitre donne un aperçu général de l'état de l'art des différents systèmes de vectorisation de drogues : une rétrospective historique est suivie d'une analyse de différents nanosystèmes stimuli-sensibles. Le potentiel de l'activation des sondes organiques par des rayons-X et gamma est évalué d'après les résultats du laboratoire et les données de la littérature. Les mécanismes possibles de conversion d'énergie (effet photoélectrique, effet Auger et Compton et la création de paires) sont discutés avec un aperçu de la théorie du transfert d'électrons. Dans les chapitres 2 et 3, la synthèse et l'évaluation des sondes redox dérivées de différents régioisomères de picolinium, quinolinium et acridinium sont présentées. Une étude systématique de leurs propriétés électrochimiques, spectroscopiques ainsi que leur aptitude de fragmentation, en présence de N-alkyl carbazole en tant que donneur d'électrons inter- ou intramoléculaire, ont été examinées. Les couples donneur-accepteur (D-A) sont examinés dans des conditions de transfert d'électrons photo-induit (PET) à 366 nm. La distance D-A des dyades, la nature et la position du substituant de l'accepteur ainsi que les paramètres physico-chimiques de la réaction sont analysés pour identifier les structures et les conditions optimales. L'efficacité du transfert intramoléculaire d'un électron entre carbazole et picoliniums connectés a été également évaluée par la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) et des calculs DFT dépendants du temps (TD-DFT). La découverte fortuite de l'efficacité de la fragmentation des dérivés quinolinium sous irradiation UV directe à 366 nm a permis d'identifier une nouvelle classe de sondes photosensibles suffisamment hydrosolubles. L'immobilisation des dérivés de picolinium sur différentes surfaces est décrite au chapitre 4. Une étude par voltammétrie cyclique des sondes, ainsi que leur greffage sur plaques d'or ont été réalisés. La libération par réduction électrochimique du pyrène covalement lié aux sondes ainsi greffées a été démontrée. En plus, des nanoparticules d'oxyde de fer et de hafnium, sélectionnées pour leur grande cross-section Auger, sont préparées et habillées d'une couche de ligands bisphosphonates portant une fonction alcyne. Cela a permis leur couplage avec des picolinium portant des groupes azido par une réaction «click» catalysée au cuivre (I). Les nanoparticules ainsi obtenues sont caractérisées par différentes méthodes physico-chimiques pour évaluer qualitativement et quantitativement la présence des sondes redox sur leur surface. Dans le dernier chapitre, des surfactants sensibles à la lumière, élaborés à base de la 8-pipérazinyl-2-hydroxyméthyl-quinoléine (8-PHQ) photosensible liée à une unité hydrophile (polyéthylèneglycol) et à une unité hydrophobe (polyéther perfluoré), sont synthétisés. Ces surfactants sont utilisés pour la stabilisation des microgouttelettes. L'irradiation à 355 nm par un laser pulsé (largeur de pulse ¿ ps) a conduit à une fusion rapide entre gouttelettes voisines, offrant ainsi une perspective d'un nouveau type de fusion pour la technologie microfluidique.

  • Titre traduit

    Redox sensitized probes for image guided drug delivery


  • Résumé

    The synthesis of electron transfer gated (redox) probes was initiated in this thesis in the aim to use these probes as central elements in more complex (smart) drug delivery systems. Probes were designed for the release of a variety of organic ligands controlled by an external stimulus, such as light, electric current or X-ray, allowing a space- and time-resolved delivery with imaging ability. The activation of the probes as well as their immobilization on different plate-, or nanoparticle surfaces, such as gold, iron oxide, or hafnium oxide was explored and assessed. Finally the preparation of light-gated surfactants was explored for microfluidics, enabling the light controlled selective merging of microdroplets. The first Chapter provides a general overview on the state of the art of smart drug delivery systems: historical retrospectives are followed by the analysis of different «smart» stimuli-responsive nanosystems. In line with the aim of the thesis, the use of high-energy radiations such as X- and gamma-rays are evaluated for the remote activation of organic probes. Mechanistic details with the possible energy conversion mechanisms (photoelectric effect, Auger and Compton effects, pair production) are discussed with a short introduction to the theory of electron-transfer reactions. In Chapters 2 and 3 the preparation and evaluation of picolinium-, and structurally analogous quinolinium and acridinium-derived redox probes is considered. The electrochemical and spectroscopic characterizations of all synthesized regioisomers are described. Donor-acceptor (D-A) couples are examined and evaluated under photoinduced electron transfer (PET) conditions at 366 nm, in the presence of N-alkyl carbazole as electron donor. The distance of the D-A dyads, the substitution pattern of the acceptor and the physicochemical parameters of the reaction are analyzed: the study allowed identifying optimized structures and conditions. The communication between the donor and acceptor couple was evaluated experimentally and analyzed by density functional theory (DFT) and time dependent-DFT (TD-DFT) calculations for picolinium probes. It was serendipitously discovered that quinolinium derivatives can be photolyzed efficiently also by direct UV irradiation at 365 nm, allowing to identify thus a novel, fully water-soluble, light-sensitive probes class. The immobilization of picolinium derivatives on different surfaces, such as plate electrodes and nanoparticles, is described in Chapter 4. Electrochemical studies of the probes by cyclic voltammetry as well as their grafting on gold plates are analyzed. The release of pyrene fluorophore from the immobilized probe by electrochemical reduction is demonstrated. Iron and hafnium oxide nanoparticles are selected for the immobilization study by their high Auger cross-section. These nanoparticles are thus prepared and coated with bisphosphonate linkers bearing alkyne end-groups for the post-functionalization in the presence of picolinium azido-derivatives via copper(I)-catalyzed azide/alkyne click cycloaddition (CuAAC). Coupled particles are characterized by dedicated physicochemical analysis confirming the presence of the redox probe on their surface and allowing a quantitative evaluation of the grafting. In the last Chapter light-sensitive surfactants, composed of polyethyleneglycol / perfluorinated polyether (PEG / PFPE) amphiphile diblocks and linked through the photosensitive 8-piperazinyl-2-hydroxymethyl-quinoline (8-PHQ) group are prepared and used for the stabilization of microdroplets. Short irradiation by ps-pulsed laser light at 355 nm led to rapid fusion of vicinal droplets offering a prospect of a novel type of merging for microfluidic technology.