Thèse soutenue

L’inhibition de la transcription par la dactinomycine révèle une nouvelle caractéristique du stress cellulaire immunogène
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Auteur / Autrice : Juliette Humeau
Direction : Guido Kroemer
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 03/12/2019
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Métabolisme, cancer et immunité (Villejuif, Val-de-Marne)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Guido Kroemer, François Ghiringhelli, Lubka Roumenina, Géraud-Sébastien Apcher, Michaela Semeraro
Rapporteurs / Rapporteuses : François Ghiringhelli, Lubka Roumenina

Résumé

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La chimiothérapie constitue encore le traitement de référence pour la majorité des cancers. Or certains agents chimiothérapeutiques sont capables de déclencher des signaux de stress pre-mortem permettant d’activer une réponse immunitaire antitumorale et confèrent ainsi une protection à long terme. A l'aide d'un modèle construit par intelligence artificielle, nous avons identifié, parmi une librairie comprenant 50 000 composés, des agents anti-cancéreux qui, d'après leurs propriétés physico-chimiques, pourraient induire une mort cellulaire immunogène (ICD, de l'anglais "immunogenic cell death"). Cet algorithme nous a permis d'identifier la dactinomycine, qui, en effet, active les mécanismes sous-jacents à l'activation des cellules dendritiques in vitro et a un effet anti-cancéreux dépendant du système immunitaire in vivo. La dactinomycine, utilisée en clinique pour le traitement de sarcomes pédiatriques, est connue pour sa capacité à inhiber la transcription. Nous nous sommes donc demandé si d'autres inducteurs de l'ICD partageaient cette propriété. Différentes chimiothérapies immunogènes induisent en effet une inhibition de la synthèse d’ARN, qui est suivie d'une inhibition de la traduction et s’accompagne de l’activation des différentes voies de l’ICD. De plus, une étude rétrospective in silico révèle que les agents classés comme inhibiteurs de la synthèse d’ARN ou de protéines sont prédits comme étant immunogènes. Ces résultats montrent que l’inhibition de la transcription est un évènement précurseur essentiel à l’activation d’une mort cellulaire immunogène.