Dégénérescences cellulaires toxiques et photovieillissement : rôle des oxystérols et des purinorécepteurs P2X7 dans les mécanismes de mort cellulaire induits

Toxic cell degeneration and photoaging : role of oxysterols and P2X7 purinoreceptors in cell death

• Auteur / Autrice : Elodie Olivier
• Direction : Patrice Rat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Toxicologie
• Date : Soutenance le 29/11/2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie Organique- Médicinale et Extractive et Toxicologie Expérimentale / COMETE - UMR 8638
• Jury : Président / Présidente : Olivier Laprévote
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Laprévote, Gérard Lizard, Pierre Cuq, Jean-Michel Warnet, Josiane Cillard, Anne Rossignol
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gérard Lizard, Pierre Cuq

Mots clés

Mots clés contrôlés

Peau

Dégénérescence rétinienne

Dégénérescence maculaire liée à l'âge

Mort cellulaire

Vieillissement

Oxystérols

Mots clés libres

Oxystérols

Dégénérescence

Peau

Rétine

Vieillissement

Méthodes alternatives

Oxysterols

Degeneration

Skin

Retina

Aging

Alternative methods

Résumé

La dégénérescence est souvent liée au vieillissement de l'organisme. En effet, le vieillissement normal fait intervenir des phénomènes de dégénérescence et les pathologies dégénératives s'apparentent à un vieillissement accéléré. Les mécanismes toxiques sous-jacents de certaines pathologies dégénératives impliquent les oxystérols, dérivés oxydés du cholestérol, et les récepteurs de dégénérescence P2X7. Nous avons étudié le rôle de ces deux acteurs dans une pathologie dégénérative, la DMLA. Pour cela, nous avons utilisé un modèle rétinien de dégénérescence, en incubant des cellules de rétine humaines avec le peptide beta-amyloïde. Nous avons ainsi démontré l'importance des oxystérols dans la DMLA, ainsi que leur rôle dans le déclenchement de l'apoptose. Par la suite, nous nous sommes focalisée sur le rôle des oxystérols dans le processus de photovieillissement de la peau. Nous avons mis en évidence l'impact de certains oxystérols sur différentes voies de mort cellulaire à travers l'étude des lipides membranaires, ainsi que sur le turn-overdes kératinocytes. L'ensemble de nos résultats tendent vers la conclusion que les oxystérols jouent un rôle clé dans les processus de dégénérescence et de vieillissement accéléré. Ils représentent donc une cible thérapeutique dans le développement de stratégies anti-dégénérescence et anti-vieillissement.

Degeneration and aging share numerous patterns. Indeed, physiological aging includes some degeneration processesand degenerative diseases are similar to accelerated aging. Toxic mechanisms of some degenerative diseases implyoxysterols, which are oxidation derivatives of cholesterol, and P2X7 degeneration receptors. We studied the role of thesetwo actors in Age-Related Macular Degeneration (AMD). We developed a cell degenerative model using human retinalcells and peptide amyloid beta. We demonstrated that oxysterols trigger apoptosis and are key components of AMDpathogenesis. We then focused our attention on the role of oxysterols in skin photoaging. We highlighted the impact ofoxysterols in different cell death pathways through the study of membrane lipid rafts and keratinocytes turnover. Ourresults tend to the conclusion that oxysterols play a pivotal role in degeneration processes and accelerated aging.Therefore, they represent an interesting therapeutic target to develop anti-degenerative and anti-aging strategies.