Contribution de l'axe CXCL12/CXCR4/ACKR3 à l'homéostasie cutanée et au contrôle du cycle de vie du Papillomavirus humain

Contribution of the CXCL12/CXCR4/ACKR3 axis to the skin homeostasis and the control over the Human Papillomavirus life cycle

• Auteur / Autrice : Gabriela Cuesta margolles
• Direction : Géraldine Schlecht-louf, Françoise Bachelerie
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Inflammation, Microbiome, Immunosurveillance
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)

Mots clés

Mots clés libres

Cxcr4/ackr3

Récepteur de chimiokine

Cancer

Papillomavirus humain (HPV)

Peau

Cxcr4/ackr3

Cancer

Chemokine receptor

Human Papillomavirus (HPV)

Skin

Résumé

Le récepteur CXCR4 est largement exprimé à la fois par les cellules hématopoïétiques (cellules souches qui fabriquent le composant cellulaire du sang) et les cellules non hématopoïétiques, ainsi que dans leurs équivalents malins. Un nombre croissant d'articles fournissent des données convaincantes concernant l'implication de ce récepteur dans la croissance, la survie et la métastase des cellules malignes et la néo-vascularisation de la tumeur. De plus, CXCL12, la seule chimiokine qui se lie à CXCR4, est exprimée de manière constitutive au niveau des sites tumoraux. L'expression de ACKR3 (anciennement appelé CXCR7), le deuxième récepteur de CXCL12 découvert plus récemment, est également renforcée dans diverses cellules tumorales. Par conséquent, le ciblage des activités de CXCR4 et/ou ACKR3 peut constituer une approche précieuse pour une intervention thérapeutique dans le domaine du cancer. Les axes de recherche intégrés du consortium ONCORNET visent à mieux comprendre l'interaction entre CXCR4 et ACKR3, un RCPG atypique, considéré comme un récepteur de signalisation non lié à une protéine G, capable de moduler les fonctions de CXCR4 par le biais de l'épuration de CXCL12. Pour relever ce défi, nous avons conçu une stratégie à plusieurs échelles, au sein du réseau ONCORNET, afin de développer et de caractériser des modulateurs, notamment des nanocorps et des ligands synthétiques, ainsi que des essais fonctionnels pour étudier le rôle des deux récepteurs et leur capacité à former des oligomères dans divers contextes physiopathologiques. Sur la base de ces connaissances, découvertes et outils originaux, nous visons maintenant à mettre en œuvre, dans le cadre d'ONCORNET 2.0, des approches innovantes, telles que la cryo EM et les ligands photoswitchables, pour évaluer et manipuler l'expression spatiotemporelle des deux récepteurs et leurs caractéristiques de signalisation et pour déterminer comment ces processus sont mis en péril dans le cancer. L'affinement des connaissances sur les mécanismes moléculaires régissant les fonctions biologiques des deux récepteurs ouvrira la voie à des stratégies thérapeutiques ciblées et précises.

The CXCR4 receptor is widely expressed both by haematopoietic (stem cells that make blood cellular component) and non-haematopoietic cells and also in their malignant equivalents. A growing number of papers provide convincing data regarding the involvement of this receptor in the growth, survival, and metastasis of malignant cells and the neo-vascularization of the tumour. Moreover, CXCL12, the sole chemokine that binds through CXCR4 is constitutively expressed at tumour sites. Expression of ACKR3 (previously known as CXCR7), the more recently discovered second receptor of CXCL12, is also enhanced in a variety of tumour cells. As a consequence, targeting CXCR4 and/or CXCR7 activities may be a valuable approach for therapeutic intervention in cancer. The integrated research lines of the ONCORNET consortium aim at a better understanding of the interplay between CXCR4 and CXCR7, an atypical GPCR (i.e. ACKR3), viewed as a non-G protein signalling receptor able to modulate CXCR4 functions through CXCL12 scavenging. To tackle this challenge, we have devised a multi-scale strategy, within the ONCORNET network, to develop and characterize modulators, including nanobodies and synthetic ligands, and functional assays to address the role of the two receptors and their capacity to form oligomers in various physiopathological contexts. Building on these knowledge, discoveries and original tools, we now aim to implement, within ONCORNET 2.0, innovative approaches, such as cryo EM and photoswitchatible ligands, to assess and manipulate the spatiotemporal expression of the two receptors and their signalling features and to determine how these processes are jeopardized in cancer. Gaining refine knowledge on the molecular mechanisms governing the biological functions of the two receptors will pave the way for targeted and fine tune of therapeutic strategies.