Développement et évaluation de bioimplants interventionnels comme pièges à cellules cancéreuses pour le traitement du glioblastome

Development and evaluation of interventional bioimplants as cancer cell traps for the treatment of glioblastoma

• Auteur / Autrice : Rodolfo Molina Peña
• Direction : Frank Boury, Emmanuel Garcion
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 06/07/2023
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Design and Application of Innovative Local Treatments in Glioblastoma (Angers)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Jury : Président / Présidente : Sylvie Fournel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thierry Virolle, Frédéric Tewes
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Virolle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimiokine CXCL12

Fibroïne

Récepteurs CXCR4

Nanoparticules

Polyéthylèneglycol

Copolymère d'acide poly(lactique-co-glycolique)

Nanofibres

Chitosane

Hyaluronique, Acide

Maladie résiduelle

Glioblastome

Mots clés libres

Piège à tumeur

Bioimplants

Nanofibres de chitosane

Nanoparticules de PLGA-PEG

Eponges

SDF-1α

Cancer cell trap

Glioblastoma

Residual disease

Bioimplants

Silk fibroin

Hyaluronic acid

Sponges

Chitosan nanofibers

PLGA-PEG nanoparticles

SDF-1α

Résumé

La récidive du glioblastome (GB) est aujourd'hui inévitable. L'échec de la thérapie conventionnelle est dû à la résistance des cellules tumorales et à l'administration sous-optimale des principes actives qui n’arrivent pas à cibler les cellules infiltrantes dans 2 cm de la cavité de résection. Une approche alternative consiste plutôt à attirer la cible à un leurre en modifiant des éléments de l'écosystème du GB. Autrement dit, en remplaçant la niche de choix des cellules résiduelles, il pourrait devenir possible de les diriger vers un emplacement contrôlé pour une élimination loco-régionale plus poussée. Ici, l'axe SDF-1α/CXCR4 s'est avéré diriger la migration des cellules U87MGCXCR4+ humaines. Nous émettons l'hypothèse qu'il est possible d'attirer les cellules de glioblastome infiltrantes dans un piège en implantant un échafaudage à l'intérieur de la cavité de résection. À cette fin, deux nouveaux échafaudages implantables libérant du SDF-1α ont été développés et évalués en tant que pièges à cellules de GB. Le premier échafaudage est une éponge de fibroïne de soie avec de l'acide hyaluronique et de l'héparine, où l'héparine agit comme un agent de complexation pour le SDF-1α. Le second est constitué de SDF-1α nanoprécipité encapsulé dans des nanoparticules de PLGAPEG intégrées dans une matrice fibreuse de chitosane électrofilé. Dans la présente thèse, la caractérisation et les interactions in vitro avec les cellules GB pour les deux systèmes, ainsi que l'évaluation in vivo des éponges ont été réalisées. Les avantages et les inconvénients des deux systèmes sont discutés et des perspectives sur le piégeage des cellules GB sont présentées.

Glioblastoma (GB) recurrence is inevitable today. It occurs within 2 cm from the resection cavity due to infiltrative GB cells. The failure of conventional therapy is due to tumor cell resistance and sub-optimal delivery of therapeutics. An alternative approach to directly targeting those “guerrilla cells” is rather to convey the target to a lure by altering elements of the GB ecosystem. That is, by substituting GB remnant cell’s niche of choice, it might become possible to direct them toward a controlled location for further locoregional elimination. Here, the SDF-1α/CXCR4 axis was found to direct the migration of human U87MG CXCR4+ cells. We hypothesize that it might be possible to attract GB cells in a trap by implant ing a scaffold inside the resection cavity. For this purpose, two novel implantable scaffolds releasing SDF-1α were developed and evaluated as GB cell traps. The first is a silk fibroin with hyaluronic acid and heparin sponge, where heparin acts as a complexation agent for SDF-1α. The second consists of nanoprecipitated SDF-1α encapsulated in PLGA-PEG nanoparticles embedded in an electrospun chitosan fibrous matrix. Here, the characterization and in vitro interactions with GB cells for both systems, and the in vivo evaluation of sponges were performed. The advantages and disadvantages of both systems are discussed, and perspectives on the trapping of GB cells are presented.