Normalisation de la fréquence cardiaque et de la conduction auriculo-ventriculaire dans des modèles de bradycardie congénitale par l'inhibition pharmacologique du courant IkACh

Inhibition of IKACh current rescues bradycardia and atrioventricular block in models of congenital sino-atrial dysfunction

• Auteur / Autrice : Antony Chung You Chong
• Direction : Matteo Mangoni, Anne Vincent
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 16/04/2019
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Génomique Fonctionnelle (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Yves Le Guennec
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Matteo Mangoni, Anne Vincent, Jean-Yves Le Guennec, Jacques Barhanin, Oxana Kunduzova, Flavien Charpentier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jacques Barhanin, Oxana Kunduzova

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pacemaker

Noeud sinu-atrial

Pharmacologie

Canaux ioniques

Stimulateurs cardiaques

Mots clés libres

Activité pacemaker cardiaque

Canaux ioniques

Maladie rythmique

Pharmacologie

Noeud sinusal

Courant IKAch

Cardiac pacemaker activity

Ion channels

Sick sinus syndrome

Pharmacology

Sino-Atrial node

IKACh

Résumé

Correction de la bradycardie et des troubles de conduction dans des modèles de dysfonction congénitale de l’automatisme cardiaque par l’inhibition pharmacologique du courant IKAChLa dysfonction du nœud sinusal (DNS) est l’une des principales pathologies de l’automatisme cardiaque. La DNS désigne une multitude de troubles caractérisées par l’incapacité du nœud sinusal (SAN) à générer ou à conduire l’impulsion cardiaque. La seule thérapie actuellement disponible pour la DNS est l’implantation d’un pacemaker électronique. Des études épidémiologiques prévoient un besoin croissant d’implantation de pacemaker électroniques au cours des 50 prochaines années à cause du vieillissement de la population. Le développement des thérapies innovantes pour la DNS est donc un enjeu médical et sociétal important. L’inhibition pharmacologique du courant potassique activé par l’acétylcholine (IKACh) pourrait constituer une nouvelle option thérapeutique pour traiter la DNS.Nous avons donc testé l’inhibition du courant IKACh par un peptide de venin d’abeille, la Tertiapine-Q, pour corriger le DNS et le dysfonctionnement de la conduction chez des souris modèle de pathologies cardiaque humaine en particulier les souris portant l’inactivation des canaux L Cav1.3 (Cav1.3-/-), les souris portant simultanément l’ablation de Cav1.3 et des canaux de type-T Cav3.1 (Cav1.3-/-/Cav3.1-/-), les souris porteuses de la perte de fonction des canaux f- (HCN4-CNBD) et les souris haplo-suffisantes Nav1.5 (Scn5a+/-).Nous avons enregistré par télémétrie, l’ECG, chez ces modèles murins avant et après l’administration de différentes doses de Tertiapine-Q.L’inhibition du courant IKACh par la Tertiapine-Q prévient des dysfonctions sinusales et améliore la conduction dans ces modèles de bradycardie congénitale suggérant la possibilité d’un développement d’un ciblage pharmacologique d’IKACh afin de parvenir à corriger la DNS et les troubles de la conduction.

Inhibition of KACh channels by the bee venom peptide tertiapin-Q rescues inherited cardiac conduction defects, sino-atrial bradycardia, and atrioventricular block in models of congenital dysfunctionSinus node dysfunction (SND) is a widespread disease of heart automaticity. SND refers to a multitude of sinus node (SAN) disorders characterized by failure to generate or conduct the cardiac impulse. The only currently available therapy for chronic SND is the implantation of an electronic pacemaker. Epidemiological studies forecast an increasing need for pacemaker implantation during the next 50 years, with the ageing of the population. It is thus an important medical and societal issue, to develop innovative therapies for SND. Pharmacologic inhibition of the G-protein activated K+ current (IKACh) could be a new therapeutic option to treat bradycardia and SND associated with other cardiac pathologies.We tested whether inhibition of IKAch by the peptide Tertiapin-Q could rescue SND and conduction dysfunction in Cav1.3-/- mice carrying concurrent ablation of L-type Cav1.3 and T-type Cav3.1 channels (Cav1.3-/-/Cav3.1-/-), mice carrying loss-of-function of f-channels (HCN4-CNBD) and Nav1.5 haploinsufficient (Scn5a+/-) mice.We employed telemetric ECG recordings of heart rate (HR), SAN pacemaking and AV dysfunction in mice before and after administration of different doses of Tertiapin-Q.Tertiapin-Q significantly improves the HR of Cav1.3-/-, Cav1.3-/-/Cav3.1-/-, and HCN4-CNBD from doses of 0.1 to 5 mg/kg. HRs of Tertiapin-Q-treated mice were similar to those recorded in untreated wild-type mice. Tertiapin-Q also improved cardiac conduction of Scn5a+/- mice by 24%.Pharmacological inhibition of IKAch by Tertiapin-Q prevents SAN dysfunction and improves conduction in three models of congenital bradycardia suggesting the possibility of pharmacologic development of IKACh targeting to manage SND and conduction disease, to delay or replace the implantation of an electronic pacemaker.