Développement de conjugués peptidiques fluorocarbonés pour augmenter la stabilité plasmatique de peptides visant des récepteurs couplés aux protéines G

Development of fluorocarbon peptide conjugates to increase the plasma stability of peptides targeting GPCRs

• Auteur / Autrice : Lucie Esteoulle
• Direction : Dominique Bonnet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 05/10/2018
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Antoine Kichler
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Muriel Amblard, Didier Boturyn

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sondes fluorescentes

Récepteurs couplés aux protéines G

Peptides

Mots clés libres

RCPG

Stabilité plasmatique

Chaîne fluorocarbonée

Thérapie

Peptides

GPCRs

Plasma stability

Fluorocarbon chain

Fluorescent probes

Therapy

Résumé

Afin d’améliorer la stabilité plasmatique de peptides, nous avons développé une nouvelle stratégie basée sur l’introduction d’une chaîne fluorocarbonée dans la séquence d’un peptide natif. En appliquant le concept à l’apeline-17, un peptide présentant un intérêt potentiel pour le traitement de maladies cardiovasculaires, nous avons amélioré sa stabilité plasmatique de 4 min à plus de 24 h ainsi que son efficacité in vivo. L’étude du mécanisme de stabilisation a permis de mettre en évidence la liaison de la fluoroapeline à l’albumine, conduisant à la protection du peptide vis-à-vis de la protéolyse. Le concept a été appliqué à d’autres peptides tels que l’apeline-13, l’angiotensine II, l’ocytocine et la spexine, démontrant ainsi l’étendue et les limitations de la méthode. Enfin, nous avons également conçu des sondes fluorescentes « turn-on » originales capables de révéler leur fluorescence uniquement après liaison au récepteur ciblé. Ces sondes pourront nous servir, par la suite, pour l’étude in vivo de la biodistribution des fluoropeptides.

In order to improve the plasma stability of peptides, we have developed a new strategy based on the introduction of a fluorocarbon chain in the sequence of a native peptide. By applying this concept to apelin-17, a peptide showing a potential interest for the treatment of cardiovascular diseases, we have improved its plasma stability from 4.6 min to more than 24 h as well as its in vivo efficacy. The mechanism leading to the increase of plasma stability has been carefully investigated demonstrating the binding of the fluoroapeline to the albumin, leading to protection towards roteolysis. The concept has been applied to other peptides such as apelin-13, angiotensin II, oxytocin and spexine, showing the extension and the limitations of this method. Finally, we have designed original fluorescent fluorogenic probes which turn on their fluorescence only after binding to the targeted receptor. These probes could be used for in vivo biodistribution studies of fluoropeptides.