Etude de la réponse lymphocitaire T non conventionnelle restreinte par HLA-E lors de l'infection par le cytomégalovirus chez les patients transplantés rénaux

Study of the unconventional cytomegalovirus-specific HLA-E-restricted T cells in kidney transplanted patients

• Auteur / Autrice : Nicolas Jouand
• Direction : Béatrice Charreau, Nadine Gervois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé
• Date : Soutenance le 02/02/2018
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie
• Jury : Président / Présidente : Antoine Toubert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Berthe-Marie Imbert-Marcille
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Victor Appay, Julie Dechanet-Merville

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rein -- Transplantation

Cytomégalovirus

Maladies rénales -- Aspect immunologique

Mots clés libres

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Résumé

L'infection à Cytomégalovirus Humain (HCMV) demeure une cause majeure de morbidité chez les individus immunodéficients. L'immunité antivirale étant primordiale dans la gestion du virus chez l'hôte, la compréhension du rôle de chacun des effecteurs immuns dans la lutte contre le HCMV est cruciale pour améliorer à l'avenir la prise en charge de ces patients. Dans cette étude, nous avons caractérisé ex vivo par une approche qualitative et quantitative les lymphocytes T CDS non conventionnels restreints par HLA-E et spécifiques du peptide signal d'UL40 (LT HLAEuL4o) chez des patients transplantés rénaux (n=119) et des individus sains (n=25). Nous montrons que leur développement est lié à l'infection à HCMV du receveur et est spécifique de la souche virale infectante. Présents chez un individu HCMV• sur trois, les LT HLA-EuL4o s'amplifient de manière quasi-clonale pouvant représenter jusqu'à 40% des LT CDS circulants. De plus, il apparaît que l'allèle HLA-A *02 et le génotype HLA-E*01 :01101 :03 sont des facteurs associés à la génération de ces populations. De phénotype effecteur-mémoire, les LT HLAEuL4o sont doués de capacités cytotoxique et cytokinique (TNF-a, IFN-y, IL-2). Ils reconnaissent, outre le peptide nominal, des nonamères relativement proches, dont certains correspondent à des peptides signaux issus des protéines HLA-I présentés physiologiquement par HLA-E, posant ainsi la question d'une réactivité autologue et/ou allogénique potentielle. En conclusion, nos résultats soulignent l'importance d'étudier le rôle des LT HLA-EuL4o dans la protection contre le HCMV et leur possible impact dans un contexte de transplantation.

Human Cytomegalovirus (HCMV) infection remains a major cause of morbidity in immunodeficient individuals. Antiviral immunity being essential in the management of the virus in the host, understanding the role of each of the immune effectors in the anti-HCMV immune response is crucial to improve the upcoming management of these patients. ln this study, we characterized ex vivo, by a qualitative and quantitative approach, the unconventional UL40-specific HLA-E-restricted CDS T lymphocytes (LT HLA-EuL4o) · in kidney transplant patients (n = 119) and healthy volonteers (n = 25). We show that their development is related to HCMV infection of the recipient and is specific for the infectious viral strain. LT HLA-EuL40 cells are quasiclonal populations present in approximately 30% of the HCMV• individuals and can account for up to 40% of circulating CDS T cells. ln addition, it appears that the HLA-A*02 allele and the HLA-E*01 :01/01 :03 genotype are factors associated with the generation of these populations. LT HLA-EuL4o are effector-memory CDS T cells capable of cytotoxicity and cytokine production (TNF-a, IFN-y, IL-2). ln addition to the nominal peptide, these cells recognize a set of relatively close nonamers, including signal peptides derived from HLA-I proteins presented physiologically by HLA-E, thus raising the question of potential autologous and/or allogeneic reactivity. ln conclusion, our results highlight the importance of studying the role of l T HLA-EuL4o in the protection against HCMV and their possible impact in a transplant context.