Etude des instructions pour l’expression des gènes présentes dans la séquence ADN

Probing sequence-level instructions for gene expression

• Auteur / Autrice : May Taha
• Direction : Charles-Henri Lecellier, Jean-Michel Marin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 28/11/2018
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier
• Jury : Président / Présidente : Stéphane Robin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Charles-Henri Lecellier, Jean-Michel Marin, Stéphane Robin, Julien Chiquet, Mohamed Elati, Nathalie Villa-Vialaneix
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julien Chiquet, Mohamed Elati

Mots clés

Mots clés contrôlés

Convolutions (mathématiques)

Apprentissage profond

Variables (mathématiques)

Régulation génétique

Mots clés libres

Modélisation de la régulation de gènes

Extraction des variables de la séquence

Regression avec une penalisation Lasso

Apprentissage profond

Réseaux de convolution

Interactions

Gene regulation modeling

Sequence feature extraction

Lasso penalized regression

Deep learning

Convolution networks

Ineractions

Résumé

La régulation des gènes est fortement contrôlée afin d’assurer une large variété de types cellulaires ayant des fonctions spécifiques. Ces contrôles prennent place à différents niveaux et sont associés à différentes régions génomiques régulatrices. Il est donc essentiel de comprendre les mécanismes à la base des régulations géniques dans les différents types cellulaires, dans le but d’identifier les régulateurs clés. Plusieurs études tentent de mieux comprendre les mécanismes de régulation en modulant l’expression des gènes par des approches épigénétiques. Cependant, ces approches sont basées sur des données expérimentales limitées à quelques échantillons, et sont à la fois couteuses et chronophages. Par ailleurs, les constituants nécessaires à la régulation des gènes au niveau des séquences ne peut pas être capturées par ces approches. L’objectif principal de cette thèse est d’expliquer l’expression des ARNm en se basant uniquement sur les séquences d’ADN.Dans une première partie, nous utilisons le modèle de régression linéaire avec pénalisation Lasso pour prédire l’expression des gènes par l’intermédiaire des caractéristique de l’ADN comme la composition nucléotidique et les sites de fixation des facteurs de transcription. La précision de cette approche a été mesurée sur plusieurs données provenant de la base de donnée TCGA et nous avons trouvé des performances similaires aux modèles ajustés aux données expérimentales. Nous avons montré que la composition nucléotidique a un impact majeur sur l’expression des gènes. De plus, l’influence de chaque régions régulatrices est évaluée et l’effet du corps de gène, spécialement les introns semble être clé dans la prédiction de l’expression. En second partie, nous présentons une tentative d’amélioration des performances du modèle. D’abord, nous considérons inclure dans le modèles les interactions entres les différents variables et appliquer des transformations non linéaires sur les variables prédictives. Cela induit une légère augmentation des performances du modèles. Pour aller plus loin, des modèles d’apprentissage profond sont étudiés. Deux types de réseaux de neurones sont considérés : Les perceptrons multicouches et les réseaux de convolutions.Les paramètres de chaque neurone sont optimisés. Les performances des deux types de réseaux semblent être plus élevées que celles du modèle de régression linéaire pénalisée par Lasso. Les travaux de cette thèse nous ont permis (i) de démontrer l’existence des instructions au niveau de la séquence en relation avec l’expression des gènes, et (ii) de fournir différents cadres de travail basés sur des approches complémentaires. Des travaux complémentaires sont en cours en particulier sur le deep learning, dans le but de détecter des informations supplémentaires présentes dans les séquences.

Gene regulation is tightly controlled to ensure a wide variety of cell types and functions. These controls take place at different levels and are associated with different genomic regulatory regions. An actual challenge is to understand how the gene regulation machinery works in each cell type and to identify the most important regulators. Several studies attempt to understand the regulatory mechanisms by modeling gene expression using epigenetic marks. Nonetheless, these approaches rely on experimental data which are limited to some samples, costly and time-consuming. Besides, the important component of gene regulation based at the sequence level cannot be captured by these approaches. The main objective of this thesis is to explain mRNA expression based only on DNA sequences features. In a first work, we use Lasso penalized linear regression to predict gene expression using DNA features such as transcription factor binding site (motifs) and nucleotide compositions. We measured the accuracy of our approach on several data from the TCGA database and find similar performance as that of models fitted with experimental data. In addition, we show that nucleotide compositions of different regulatory regions have a major impact on gene expression. Furthermore, we rank the influence of each regulatory regions and show a strong effect of the gene body, especially introns.In a second part, we try to increase the performances of the model. We first consider adding interactions between nucleotide compositions and applying non-linear transformations on predictive variables. This induces a slight increase in model performances.To go one step further, we then learn deep neuronal networks. We consider two types of neural networks: multilayer perceptrons and convolution networks. Hyperparameters of each network are optimized. The performances of both types of networks appear slightly higher than those of a Lasso penalized linear model. In this thesis, we were able to (i) demonstrate the existence of sequence-level instructions for gene expression and (ii) provide different frameworks based on complementary approaches. Additional work is ongoing, in particular with the last direction based on deep learning, with the aim of detecting additional information present in the sequence.