Evaluation de la chitine comme nouvelle source d’excipients multifonctionnels pour la formulation et la mise en œuvre par compression directe de comprimés à désintégration rapide

Evaluation of chitin as a novel source of multifunctional excipients for fast disintegrating tablets produced by direct compression

• Auteur / Autrice : Mohammad Chaheen
• Direction : Bernard Bataille
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génie des procédés
• Date : Soutenance le 06/09/2018
• Etablissement(s) : Montpellier en cotutelle avec Université Libanaise. Faculté des Sciences (Beyrouth, Liban)
• Ecole(s) doctorale(s) : GAIA (Montpellier ; École Doctorale ; 2015-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Charles Gerhardt (Montpellier ; 2006-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bernard Bataille, Josep Ramon Tico Grau, Hoda El-Maradny, Ahmad Yassine, Fawaz Fawaz, Fabien Brouillet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Josep Ramon Tico Grau, Hoda El-Maradny

Mots clés

Mots clés contrôlés

Désagrégation (pharmacie)

Chitine

Formes pharmaceutiques

Mots clés libres

Excipients multifonctionnels

Fonctionnalité d'excipient

Chitine

Chitine-Carbonate de calcium

Désintégration rapide

Compression directe

Multifunctional excipients

Excipient functionality

Chitin

Chitin-Calcium carbonate

Fast disintegration

Direct compression

Résumé

La demande actuelle croissante d’excipients multifonctionnels par les laboratoires pharmaceutiques, amène les fabricants de matières premières à développer de nouveaux matériaux pouvant répondre à ces critères de performance. Parmi les différents procédés disponibles pour de telles productions, les techniques de co-traitement sont les plus sollicitées. Considérant l’évaluation de la fonctionnalité de différents excipients désintégrants, l’objectif de cette thèse a été de développer un tel excipient, original, économiquement intéressant et pouvant être utilisé dans la fabrication de comprimés par compression directe.Dans ce travail, nous nous sommes tout d’abord intéressés à étudier et à comparer la fonctionnalité de différents désintégrants commerciaux, en évaluant notamment l’influence des milieux réactionnels sur cette fonctionnalité.La chitine, deuxième polysaccharide naturel le plus abondant au monde, et présentant des propriétés physico-chimiques et pharmacotechniques pertinentes, a retenu notre intérêt. Un mélange co-processé, de chitine et de carbonate de calcium (CC) a été développée, et sa préparation optimisée afin de pouvoir disposer d’un matériau aux propriétés maîtrisées. Par des études conduites sur simulateur de compression, nous avons pu, d’une part, établir un profil complet de compression du CC, d’autre part, évaluer ses performances en compression directe en le formulant avec des proportions variables de composants actifs pharmaceutiques retenus comme traceurs modèles. Des études de stabilité ont enfin été réalisées, afin de déterminer ses meilleures conditions d’utilisation.Les résultats les plus marquants ont montré que la chitine présente une comprimabilité satisfaisante et des propriétés de désintégration qui ne sont pas influencées par l’environnement physico-chimique de la formulation. L’excipient co-processé CC a révélé des propriétés très intéressantes et notamment, une densité vraie et une coulabilité améliorées, par rapport à la chitine seule. Ses propriétés désintégrantes sont également particulièrement notables (comprises entre 2 et 5 s.). Son comportement en compression est par ailleurs très satisfaisant avec, une comprimabilité, une compressibilité et une compactibilité performantes; il est également à noter, que dans nos conditions de formulations, il n’a pas nécessité l'addition de lubrifiant. Les comprimés élaborés avec les composants actifs modèles ont fourni des profils de compression également performants et des aptitudes à la désintégration très satisfaisantes. Quant aux profils de dissolution pharmaceutique, ils ont révélé que, avec une teneur en CC égale à 30% m/m, la libération des actifs était rapide. Les études de stabilité conduites afin de définir les conditions optimales de conservation, ont montré que des précautions de température et d'humidité doivent être prises pour les produits formulés avec CC.L’excipient CC co-traité développé dans cette Etude présente toutes les caractéristiques d’un excellent excipient multifonctionnel (diluant, désintégrant, liant). Valorisant l’usage d’une matière première de base naturelle et très abondante (la chitine), facile à produire et économiquement rentable, il devrait pouvoir trouver un intérêt dans la formulation et la production de comprimés à dissolution rapide par compression directe.

Nowadays, there is an increasing demand for multifunctional excipients that replaces the need and use of multiple excipients. Pharmaceutical excipients coprocessing techniques represent important methods for new excipients development with enhanced functionalities. The objective of this thesis is to develop a cost-effective multifunctional excipient (filler-disintegrant-binder) used in tablet manufacturing by direct compression.In this thesis, we’ve studied and compared disintegrants functionality for different materials and evaluated the effect of media on their disintegrant’s functionality. In addition, chitin was chosen as a base to develop a multifunctional excipient used in direct compression as it showed a good and promising physicochemical and pharmaceutical properties. Chitin-Calcium carbonate (CC) coprocessed excipient was developed and its production was further optimized to ensure better powder properties and functionality. In addition, CC compression profile was established by studying its compression behavior under different conditions and formulating with active pharmaceutical ingredients to determine how it affects the formulation at different percentages. Finally, stability study was carried out to determine best conditions for the excipient handling.Results showed that chitin has good tabletability and disintegration properties that were not influenced by the physicochemical environment of the formulation. CC showed an enhancement in true density and flowability (that are considered as drawbacks for raw chitin use as an excipient) and fast disintegration (2-5s). The excipient had good tabletability, compressibility, compactibility, and it doesn’t need the use of a lubricant. CC showed a good compression profile at different manufacturing conditions (multiple lubrication levels, compression speeds and dwell times) while maintaining fast disintegration. It causes rapid disintegration and dissolution when formulated with active pharmaceutical ingredients starting from 30% w/w, and its inclusion was reflected positively on tablets strength. Stability studies showed that precautions on temperature and humidity conditions would need to be taken on CC formulated products. The results showed that the excipient serves as an excellent multifunctional excipient (filler, disintegrant, binder) used for fast disintegrating tablets produced by direct compression. It represents a cost-effective product that is efficient and easily produced at pilot plant and upon scale-up.