Synthèse d'inhibiteurs multivalents des anhydrases carboniques
Auteur / Autrice : | Nasreddine Kanfar |
Direction : | Jean-Yves Winum |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Ingénierie biomoléculaire |
Date : | Soutenance le 20/10/2017 |
Etablissement(s) : | Montpellier |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences Chimiques (Montpellier ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier) |
Jury : | Président / Présidente : Pascal Dumy |
Examinateurs / Examinatrices : Jean-Yves Winum, Pascal Dumy, Sébastien Gouin, Sébastien Thibaudeau, Sébastien Ulrich, Marie Lopez | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Sébastien Gouin, Sébastien Thibaudeau |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Les anhydrases carboniques (CA, CE. 4.2.1.1) sont des métalloenzymes de zinc, ubiquitaires, qui catalysent l'hydratation réversible du CO2, avec la formation de bicarbonate et de la libération d'un proton. Sur les 13 isoformes actifs présents chez l'homme, certains d'entre eux sont impliqués dans les processus pathologiques. Les CA sont connues depuis plus de 50 ans en tant que cibles thérapeutiques et certains inhibiteurs sont actuellement en phase clinique ou dans des études pré-cliniques pour le traitement du glaucome, de l'épilepsie et de cancer. Néanmoins, le manque de sélectivité contre les différents isoformes responsables des effets secondaires nécessite le développement de nouvelles stratégies. Le but de ce travail est de développer une nouvelle façon pour inhiber les CAs en tirant parti de l'interaction multivalente pour inhiber sélectivement et efficacement les isoformes de l'CA. En effet, les clusters multivalents représentent une classe émergente de composés pour l'inhibition d'enzymes. Cette stratégie a été développée récemment pour l'inhibition et l'activation d'CA, certaines études ayant démontré des améliorations dans la puissance d'inhibition et la sélectivité. Dans ce projet, différentes plateformes (peptides, nanoparticules de silice) multifonctionnels ont été revêtus de sulfonamides comme inhibiteurs de l'CA par bioconjugaison. L'effet d'inhibition et la spécificité de la multivalence ont été étudiés sur les isoformes CA.