Sepsis et dysfonction cardiovasculaire : nouvelles pistes thérapeutiques

Sepsis and cardiovascular dysfunction : new therapeutic approaches

• Auteur / Autrice : Alice Blet
• Direction : Alexandre Mebazaa
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Pathologie cardio-vasculaire
• Date : Soutenance le 20/09/2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Marqueurs cardiovasculaires en situation de stress (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Bernard Cholley
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alexandre Mebazaa, Bernard Cholley, Jorge Boczkowski, Ramaroson Andriantsitohaina, Andreas Bergmann, Bruno Lévy, Jane-Lise Samuel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jorge Boczkowski, Ramaroson Andriantsitohaina

Mots clés

Mots clés contrôlés

Défaillance cardiaque

Scores de dysfonction d'organes

physiopathologie

épidémiologie

Sepsie

Adrénomédulline

Emploi en thérapeutique

Érythropoïétine

Insuffisance cardiaque

Mots clés libres

Défaillance vasculaire

Vascular failure

Résumé

Le sepsis, caractérisé par une réponse systémique inadaptée, demeure une des principales causes de mortalité. Les principaux mécanismes des défaillances d’organes induites par le sepsis sont d’étiologie vasculaire et/ou inflammatoire. Notre hypothèse est que la dysfonction vasculaire entraîne une baisse exagérée de la perfusion et de l’oxygénation des organes et ainsi une détérioration de leur fonction, l’ensemble pouvant mener au décès.Dans ce contexte physiopathologique complexe, l’objectif était d’étudier 2 pistes thérapeutiques nouvelles qui modulent, l’une la réponse inflammatoire des organes par l’érythropoïétine (EPO) et l’autre l’un des principaux effecteurs de la dysfonction vasculaire, l’adrénomédulline (ADM). Nos résultats montrent que, lors du sepsis :- l'EPO prévient la réponse inflammatoire et le stress oxydant dans les organes etdans le plasma et a un effet positif sur la mortalité précoce. Cependant, les doses pour obtenir ces effets cytoprotecteurs sont élevées.- l’Adrezicumab (ADZ), anticorps inhibant partiellement l’ADM, restaure une pression artérielle et un débit cardiaque corrects précocement. Si l’ADZ prévient les dysfonctionsvasculaire, métabolique et cardiaque au cours du sepsis et/ou diminue la nécessité de recours aux vasopresseurs, cela ouvrirait des perspectives thérapeutiques majeures.En conclusion, les pistes thérapeutiques testées sont d’intérêt. Pour établir le potentiel chez l’Homme, l’utilisation de dérivés non-hémapoïétiques de l’EPO serait engageante et demande d’autres investigations. L’approche immunologique, telle celle ciblant l’ADM est prometteuse, les effets à long terme sont encore à établir. ,

Sepsis, characterized by inadequate systemic response with organ failure, remains amajor cause of death worldwide. The main mechanisms of sepsis-induced organ dysfunctionare from vascular and inflammatory etiologies. Our hypothesis was that vascular dysfunctioninduced a major drop in perfusion and oxygenation of organs and in turn a deterioration offunction, all of which lead to death.In this multifactorial pathophysiological background, our objective was to investigate2 novel therapeutic approaches able to modulate, one the inflammatory response of failingorgans through the use of erythropoietin (EPO) and the other one the key effector ofvascular dysfunction in sepsis, adrenomedullin (ADM).Our results show that during sepsis:- EPO prevents, inflammatory response and oxidative stress in organs and in theplasma and in turn death. The doses for these cytoprotective effects are high.- the Adrezicumab (ADZ) through the partial inhibition of the ADM and themodulation of vasodilation, rapidly improved, during sepsis, blood pressure and cardiacoutput and could thus prevent the onset of organ dysfunction related to sepsis. IfAdrecizumab prevents vascular, metabolic and cardiac dysfunction during sepsis and/orreduces the need for use of vasopressors, it would open major therapeutic perspectives.In conclusion, all together we provide new evidence that on one hand the use of nonhematopoieticderivatives of EPO could be promising but request further investigations andon the other, the immunologic approach such as targetting ADM could be of high interest inthe treatment of sepsis.