Les lymphocytes Th17 et T régulateurs : mécanismes de développement partagés et relation avec le microbiote intestinal

Human TH17 and regulatory T cells : shared developmental mechanisms and relationship with the intestinal microbiota

• Auteur / Autrice : Clara Maria Scarlata
• Direction : Maha Ayyoub, Emmanuel Scotet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé
• Date : Soutenance le 05/12/2016
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunité innée et immunothérapie (Angers)
• Jury : Président / Présidente : Yannick Guilloux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nadine Cerf-Bensussan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Lionel Apetoh, Jean-Charles Guéry

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polyarthrite rhumatoïde

Immunomodulation

Lymphocytes T régulateurs

Mots clés libres

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Résumé

Deux populations de lymphocytes T CD4 régulateurs (Treg), les naturels (nTreg) et induits (iTreg), assurent la tolérance au soi et aux microorganismes commensaux et le contrôle des réponses immunitaires exagérées. Au cours de ma thèse j’ai investigué les mécanismes qui permettraient de cibler de façon différentielle une des populations Treg ainsi que le rôle du microbiote intestinal dans l’ontogénie des iTreg. Les iTreg ont des liens avec la population de lymphocytes T CD4 proinflammatoires TH17. Cela m’a amenée à examiner l’expression du gène IL4I1 codant pour une Lphénylalanine oxydase qui inhibe la prolifération des lymphocytes T et exprimé dans les TH17. J’ai montré que parmi les Treg l’IL4I1 était exprimé préférentiellement dans les iTreg et qu’en conditions inflammatoires son expression augmentait et accompagnait la conversion des Treg en TH17. Le profil différentiel d’expression de l’IL4I1 pourrait fournir une base pour le ciblage spécifique des iTreg.Alors que les nTreg se développent dans le thymus, des modèles murins indiquent que le microbiote intestinal joue un rôle important dans l’ontogénie des iTreg et des TH17. Afin d’étudier l’influence du microbiote intestinal sur le développement des iTreg et des TH17 chez l’homme, je me suis intéressée aux bactéries filamenteuses segmentées (SFB) qui jouent un rôle important dans le développement de l’immunité intestinale chez la souris. Nous avons mis en évidence des réponses T CD4 spécifiques de SFB dont une fraction exprimait les facteurs de transcription et les cytokines caractéristiques des Treg et des TH17. De plus, nos données suggèrent que ces réponses pourraient jouer un rôle dans la polyarthrite rhumatoïde.

Two populations of regulatory CD4 T cells (Treg), natural Treg (nTreg) and induced Treg (iTreg), ensure tolerance to self and to commensal microorganisms as well as control of exaggerated immune responses. During my PhD research, I investigated mechanisms that could allow for the differential targeting of these Treg populations as well as the role of intestinal microbiota in iTreg ontogeny. iTreg have close ties to TH17, a population of pro-inflammatory CD4 T cells. This led me to examine the expression of the IL4I1 gene, which encodes an L-phenylalanine oxidase able to inhibit T cell proliferation and that is expressed in TH17 cells. We showed that among Treg IL4I1 was preferentially expressed in iTreg and that in inflammatory conditions its expression was enhanced and accompanied Treg conversion into TH17. The differential expression profile of IL4I1 could provide opportunities for the specific targeting of the iTreg population. Whereas nTreg develop in the thymus, data obtained in mouse models indicate that the intestinal microbiota plays a prominent role in the ontogeny of iTreg as well as in the development of TH17. In order to address the influence of the gut microbiota on the development of human iTreg and TH17, I focused on segmented filamentous bacteria (SFB) that play a central role in the development of intestinal immunity in mice. We detected SFB specific CD4 T cell responses in healthy individuals and a fraction of cells expressed Treg and TH17 signature transcription factors and cytokines. In addition, our data suggest that these responses could play a role in rheumatoid arthritis.