Définition de molécules théranostiques bifonctionnelles pour le traitement du cancer

par Tao Jia

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Jean-Luc Coll.

Soutenue le 23-09-2016

à Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Institut Albert Bonniot (Grenoble) (laboratoire) .

Le président du jury était Nadia Cherradi.

Le jury était composé de Gilles Subra, Eva Faurobert.

Les rapporteurs étaient Muriel Barberi-Heyob, Stephen Robinson.


  • Résumé

    L’angiogenèse tumorale réfère à la capacité d’une tumeur à stimuler la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. L’induction de l’angiogenèse dépend notamment de la présence de certains récepteurs exprimés à la surface de cellules endothéliales et tumorales. Ces récepteurs sont impliqués dans la formation de nouveaux vaisseaux sanguins mais aussi dans la progression des tumeurs, l’invasion locale des tissus avoisinants et la formation de métastases. Nous nous intéressons ici essentiellement aux récepteurs de type intégrines (et surtout l’intégrine αvß3) ou neuropiline-1 (NRP1).Les intégrines sont des récepteurs transmembranaires décrits initialement parce qu’ils permettent aux cellules d’adhérer et de se déplacer sur la matrice extracellulaire (ECM) en particulier parce qu’elles se lient à la séquence tri-peptidique RGD, mais elles interviennent aussi directement et indirectement dans les échanges biochimiques entre les cellules et leur micro-environnement. NRP1 est un corécepteur du VEGF (vascular endothelial growth factor). Pour cela, NRP1 s’associe au récepteur principal VEGFR2, surexprimé dans les tumeurs et dont l’expression a été corrélée avec l’angiogenèse. Il est très important de noter que l’intégrine αvß3 et le récepteur NRP1 peuvent interagir physiquement et fonctionnellement. Notre hypothèse de travail est alors qu’en bloquant la fonction de ces 2 récepteurs nous pourrons augmenter l’efficacité des thérapies anti-angiogèniques anti-tumorales.Nous avons généré des nanoparticules de silices bifonctionnelles car elles présentent à leur surface à la fois des peptides cycliques cRGD ciblant l’intégrine αvß3 et ATWLPPR qui cible NRP1. Nous avons testé des ratio différents de peptides cRGD et ATWLPPR (100/0, 25/75, 50,75/50/25 et 0/100), et nous avons aussi optimisé le nombre total de ces ligands/NP. Nous avons analysé l’affinité des différentes molécules, leur sélectivité et activité biologique ainsi que leurs propriétés anti-angiogéniques et anti-tumorale en particulier sur des cellules endothéliales humaines (ECs) et sur des lignées de cellules tumorales.Notre étude suggère que ces nanoparticules bifonctionnelles présentent un grand potentiel si leur composition est soigneusement définie. En particulier, elles peuvent présenter des activités extrêmement variables voir opposées suivant la nature et composition de leur surface et de la concentration à laquelle les NPs sont utilisées. En effet, à « haute concentration » en NP, ce qui correspond en fait à une faible concentration en peptides, nous montrons qu’il est possible d’obtenir un effet « pro-angiogénique » lié au recrutement d’autres récepteurs de facteurs de croissance (IGF1-R/IR) qui a priori ne devaient pas intervenir dans notre système, mais semblent pouvoir être fonctionnellement liés aux intégrines et/ou NRP1 en réponse aux particules présentant les 2 peptides cRGD et ATWLPPR. Ces résultats contribuent à expliquer certains échecs thérapeutiques des agents anti-angiogéniques mais nous permettent aussi de proposer des solutions attractives pour la définitions nouveaux agents thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Definition of bifunctional theranostic molecules for cancer treatment


  • Résumé

    Tumor angiogenesis refers to the ability of a tumor to stimulate new blood vessels formation. Angiogenesis strongly depends on cell surface receptors and integrin activation to promote tumor progression, local invasion and dissemination. Integrins (especially integrin αvß3) and Neuropilin-1 (NRP1), a co-receptor of VEGFR2, are over-expressed in the tumor vasculature and by tumor cells, and their expression has been correlated with tumor progression. Importantly, integrin αvß3 and NRP1 can physically and functionally interact.The use of dual targeted drugs that block the integrin αvß3 and the NRP1 receptor simultaneously is thus expected to augment the anti-angiogenic and anti-tumor activities, as compared to each “mono-therapy” separately. During my PhD studies, in collaboration with the group of chemists leaded by Pr G. Subra, we generated different batches of bifunctional cRGD/ATWLPPR peptides coated nanoparticles (NPs) targeting integrin αvß3 and NRP1 simultaneously. We introduced different ratio of cRGD and ATWLPPR peptides (100/0, 25/75, 50/50, 75/25 and 0/100), and we also increased the amount of total ligands on the surface of the silica NPs. Systematic studies including molecules' affinity, selectivity, and biological activity as well as anti-angiogenic and anti-tumoral effects were performed on primary endothelial cells (ECs), immortalized ECs and several tumor cells. NPs properties were also evaluated in vivo in a mouse tumor model. We report here that these NPs present highly variable biological activities in ECs and tumor cells depending on the peptides ratio, surface coating of the NPs and on their concentration. In particular, “elevated” concentrations of NPs, which actually correspond to usual concentrations of peptides, can activate an unexpected IGF1-R/IR-AKT signaling pathway that could lead to a counter-productive pro-angiogenic activity (agonist instead of antagonist). This could mimic the conflicting results obtained in clinical trials using Cilengitide, an RGD-presenting peptide, and thus provide new areas of investigations and new possibilities to design active nano-drugs.This work can thus participate to the general effort of our research community to design efficient targeted anti-angiogenic therapies that could be applied in particular for cancer treatment.


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