Modélisation de données pharmacologiques précliniques et cliniques d'efficacité des médicaments anti-angiogéniques en cancérologie

Modeling of preclinical and clinical pharmacological data for the efficacy of antiangiogenic compounds in oncology

• Auteur / Autrice : Aziz Ouerdani
• Direction : Benjamin Ribba
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques Appliquées
• Date : Soutenance le 27/05/2016
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale mathématiques, sciences et technologies de l'information, informatique (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut national de recherche en informatique et en automatique (France). Centre de recherche de l'université Grenoble Alpes
• Jury : Président / Présidente : Dominique Barbolosi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marylore Chenel, Iñaki Fernández Trocóniz, Nicolas Frey, Thierry Colin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Paolo Magni

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antiangiogéniques

Anticancéreux

Médicaments

Molécules

Mots clés libres

Modélisation numérique

Oncologie

Modèle à effet mixte

Estimation paramétrique

Approche Bayésienne

Développement du médicament

Numerical modeling

Oncology

Mixte effect models

Parameter estimation techniques

Bayesian techniques

Drug development

Résumé

En l’espace d’une quarantaine d’année, les connaissances sur l’angiogenèse tumorale ont littéralement explosé. Dans les années 1970, Judah Folkman démontre que les tumeurs ont besoin d’être vascularisées pour continuer à proliférer. Peu de temps après, les protagonistes principaux de l’angiogenèse tumorale ont été découverts, de même que les mécanismes dans lesquels ils sont impliqués. La décennie suivante marque le début des recherches sur les molécules à visée anti-angiogénique et c’est en 2004 que le bevacizumab (Avastin, Roche), premier médicament anti-angiogénique utilisé en oncologie, voit le jour. Parallèlement à cela, l’essor de la modélisation à effets-mixtes couplée aux progrès des outils informatiques ont permis de développer des méthodes d’analyses de données de plus en plus performantes. Dès 2009 L’agence de régulation FDA (Food and Drug Administration) aux Etats-Unis a identifié le rôle central de la modélisation numérique pour mieux analyser les données d’efficacité et de toxicité, préclinique et clinique en cancérologie. Le but de ce projet est d’étudier les effets de différents inhibiteurs de l’angiogenèse sur la dynamique tumorale, en se basant sur une approche populationnelle. Les modèles développés seront des modèles à base d’équations différentielles ordinaires intègrant des données et des informations issues de la littérature. L’objectif de ces modèles est de caractériser la dynamique des tailles tumorales chez les animaux et chez les patients, afin de comprendre les effets des traitements anti-angiogéniques et apporter un soutien pour le développement de ces molécules ou pour la prise de décisions thérapeutiques par les cliniciens.

Within the last 40 years, knowledge of tumor angiogenesis has literally exploded. In the seventies, Judah Folkman demonstrated that tumors need to be vascularized to continue to proliferate. Shortly after, the main protagonists of tumor angiogenesis have been discovered, as well as the mechanisms in which they are involved. The next decade is the beginning of the research on molecules with anti-angiogenic effects and in 2004 bevacizumab (Avastin, Roche), the first antiangiogenic drug used in oncology, was available for treating solid cancer patients. Along with this, the increasing interest of mixed-effects modeling coupled with advances in computer tools allowed developing more efficient methods of data analysis. In 2009, the regulatory agency FDA (Food and Drug Administration) in the United States has identified the central role of numerical modeling to better analyze the efficacy and toxicity preclinical and clinical oncology data. The aim of this project is to study the effects of different angiogenesis inhibitors on tumor dynamics, based on a population approach. The developed models are models based on ordinary differential equations and that integrate data and information from the literature. The objective of these models is to characterize the dynamics of tumor sizes in animals and patients in order to understand the effects of anti-angiogenic treatments and provide support for the development of these molecules, or to help clinicians for therapeutic decision making.