Application de la dynamique moléculaire à plusieurs échelles au complexe hélicase : pontine/reptine

Different scales of molecular dynamics applied to human helicase complexe : pontin/reptin

• Auteur / Autrice : Rémy Bailly
• Direction : Jean Dessolin, Nada Taib-Maamar
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 16/12/2016
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjets (Bordeaux ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Tâp Ha Duong
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Tâp Ha Duong, Luca Monticelli, Florent Barbault, Laurent Maveyraud, Éric Fouquet, Gilles Guichard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Luca Monticelli, Florent Barbault

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interactions ADN-protéine

ADP

ATP

Ligands

Dynamique moléculaire

Hélicases

Mots clés libres

Complexe

Protéine

Modélisation moléculaire

Dynamique moléculaire

Tout-atomes

Gros-grains

Interactions protéines-ADN

Complex

Proteins

Molecular modeling

Molecular dynamic

All-atoms

Coarse-grain

DNA-protein interactions

Résumé

Pontine et Reptine constituent de nouvelles cibles thérapeutiques encore très méconnues à ce jour. Outre leur activité ATPase, les complexes multimériques de Pontine et Reptine ont été décrits comme des hélicases capables d’ouvrir les acides nucléiques. La modélisation moléculaire constitue un outil puissant pour l’étude des systèmes protéiques et c’est pourquoi une approche par docking et dynamique a été envisagée. Au vue de la taille d’un complexe à douze sous-unités, les simulations prenant en compte tous les atomes se sont avérées trop coûteuses en termes de puissance de calcul. Une approche mésoscopique,appelée gros-grains, a donc été utilisée pour réduire le nombre de particules à traiter. Legain de temps de calcul offert par ce modèle nous a permis d’étudier les complexes de Pontine et Reptine en présence de partenaires de type ligands, l’ATP et l’ADP, et de type acide nucléique. Par le biais d’un retour au niveau atomique, une ouverture de la double hélice d’ADN a pu être observée ainsi qu’une orientation préférentielle des brins. Des hypothèses mécanistiques de l'activité hélicase du complexe ont alors pu être formulées sur la base de ces résultats.

Pontin/Reptin complexes offer new therapeutic opportunities despite the fact they are still notwell known. In addition to their ATPase activity, multimeric complexes of Pontin/Reptin were reported as hélicases able to unwind nucleic acids. Molecular modeling techniques are a powerful tool to study proteins, both a docking and molecular dynamics were applied.Considering the size of a twelve sub-units complex, simulations taking into account all atoms were too expensive in terms of computational costs. A mesoscopic approach, called coarse grain,was used to reduce the number of particles. The calculation time saved with this model allowed the study of Pontin/Reptin complexes in the presence of diverse partners like small ligands (ATP or ADP) and/or nucleic acids. Reverse transformation from coarse-grain to the atomic level led to a DNA double helix opening along to the single strands rearrangement.Several mechanistic hypotheses for the complex helicase activity were formulated from these results.