Nouvelles méthodes de synthèse de benzofuroindolines. Vers la synthèse de la phalarine

par Terry Tomakinian

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Guillaume Vincent.

Le président du jury était Emmanuelle Schulz.

Le jury était composé de Guillaume Vincent, Emmanuelle Schulz, Cyrille Kouklovsky, Jérôme Waser.

Les rapporteurs étaient Bastien Nay, Isabelle Gillaizeau.


  • Résumé

    Les benzofuroindolines forment une famille de composés qui se retrouvent sous deux formes : les benzofuro[2,3-b]indolines ou les benzofuro[3,2-b]indolines. Ce motif se retrouve dans de nombreuses molécules naturelles comme la bipleiophylline, la voacalgine A, le diazonamide A et la phalarine ce qui a mené à de nombreuses recherches pour leur synthèse. La biogénèse postulée est le couplage oxydant d'un indole et d'un phénol. Nous avons développé plusieurs voies d'accès à ces motifs en utilisant le noyau indolique. La première étude a consisté en un couplage oxydant direct entre un N-acétylindole et un phénol en présence de FeCl₃ et de DDQ. La méthodologie a montré sa généralité sur des dérivés d'indoles N-acétylés pour former en une seule étape des benzofuro[3,2-b]indolines. Dans certains cas, la benzofuro[2,3-b]indoline est obtenue si les groupements fonctionnels en position 2 et 3 sur l'indole sont identiques. Dans un but de synthétiser la phalarine, unique molécule naturelle contenant un motif benzofuro[3,2-b]indoline, nous avons réalisé une étape de C2-arylation d'un indole par un phénol à l'aide d'un couplage pallado-catalysé. La cyclisation à l'aide de NIS permet d'obtenir la benzofuro[3,2-b]indoline. L'ajout du carbone manquant de l'un des cycles est en cours d'étude par ajout d'un nucléophile monocarboné possédant un groupement partant. Par ailleurs, une dernière voie d'accès aux benzofuro[3,2-b]indolines a pu été mise au point par une réaction de Fischer interrompue. La réaction entre des benzofuran-3-ones et des arylhydrazines dans des conditions acides conduit aux benzofuroindolines souhaitées sous forme d'hémiacétals. La méthode a montré sa généralité et sa robustesse. Finalement, réaliser l'Umpolung de l'indole est un défi intéressant pour additionner des nucléophiles en position 3 de l'indole. Pour cela, des N-hydroxyindoles ont été synthétisés et l'utilisation de sels de biaryliodonium triflate a permis de réaliser une O-arylation. Le produit formé étant instable, il subit un réarrangement sigmatropique [3,3] pour conduire aux benzofuro[2,3-b]indolines désirées.

  • Titre traduit

    New methodologies for the synthesis of benzofuroindolines.Towards the synthesis of phalarine


  • Résumé

    Benzofuroindolines are a family of compounds which can be found in two regioisomeric forms: benzofuro[2,3-b]indolines or benzofuro[3,2-b]indolines. This core is present in several natural products such as bipleiophylline, voacalgine A, diazonamide A or phalarine which have been the subject of intensive efforts towards their syntheses. The postulated biogenesis is the oxidative coupling of an indole and a phenol. We developed four pathways to access these structures using the indole nucleus.The first part consisted in a direct oxidative coupling between a N-acetylindole and a phenol in presence of FeCl₃ and DDQ. This strategy showed its generality on N-acetylindoles derivatives to form in only one step the benzofuro[3,2-b]indoline core. In some cases, the benzofuro[2,3-b]indoline is obtained if the substitution in the C-2 and C-3 position is the same. In order to synthesize the phalarine, the unique natural product to possess a benzofuro[3,2-b]indoline core, we designed a C-2 arylation of an indole with a phenol using a palladium-catalyzed coupling. The cyclization steps using NIS led to the benzofuro[3,2-b]indoline core. The insertion of the missing carbon of one of the rings is under study by adding a nucleophile which contains only one carbon and a leaving group. The last strategy to access to benzofuro[3,2-b]indolines has been focused on an interrupted Fischer indolization. The reaction between benzofuran-3-ones and arylhydrazines in acidic conditions led to the desired benzofuro[3,2-b]indolines. This methodology is general and robust. Another part of the project was to achieve the Umpolung of the indole to add nucleophiles in C-3 position of the indole nucleus. N-hydroxyindoles were synthesized and the use of biaryliodonium triflate salts allowed an O-arylation reaction. The product being unstable, a [3,3] sigmatropic rearrangement can take place to afford the desired benzofuro[2,3-b]indolines.


Le texte intégral de cette thèse n'est pas accessible en ligne.
Il est disponible au sein de la bibliothèque de l'établissement de soutenance.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud. Service commun de la documentation. Bibliothèque électronique.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.