Microsphères d’embolisation chargées en doxorubicine : Apports des microspectroscopies optiques pour étudier l’influence de la taille et de la concentration chargée sur les propriétés d’élution et les effets tissulaires

Drug eluting beads loaded with doxorubicin : Contributions of optical microspectroscopy to study the effect of beads size and amount of drug loaded on release properties and tissue damages.

• Auteur / Autrice : Hadrien D'inca
• Direction : Michel Manfait
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie - STS
• Date : Soutenance le 26/01/2015
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne ; 2000-2011)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : (MEDYC) Matrice Extra-cellulaire et DYnamique Cellulaire
• Jury : Président / Présidente : Gérard Thiefin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michel Manfait, Julien Namur, Alexandre Laurent, Philippe Reb
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Arlette Baillet, Marc Sapoval

Mots clés

Mots clés contrôlés

Carcinome hépatocellulaire

Embolisation

Mots clés libres

Chimioembolisation

Microspectroscopie infrarouge

Carcinome hépatocellulaire

Microsphère d'embolisation

Vectorisation de principe actif

Lésion tissulaire

Chemoembolization

Infrared microspectroscopy

Hepatocellular carcinoma

Embolization microsphere

Drug vectorization

Tissue damage

Résumé

Les microsphères d'embolisation, apparues dans les années 2000, sont des dispositifs médicaux dirigées contre les tumeurs hépatiques non opérables. Elles sont calibrés et peuvent être chargées en anticancéreux. Ces avancées majeures permettent de contrôler le niveau d'occlusion et la concentration en principe actif à injecter dans la tumeur. Cependant, le type, la taille des microsphères ou encore la concentration en anticancéreux varient d'un centre à un autre et d'un pays à un autre. Notre travail vise à comparer, sur des modèles de tumeurs hépatiques, les propriétés d'élution et l'efficacité antitumorale de différentes préparations de microsphères. La microspectroscopie infrarouge est utilisée pour mesurer la quantité de doxorubicine présente dans les microsphères à différents délais alors que la microspectrofluorimétrie permet d'évaluer la concentration et la distribution de la doxorubicine autour des billes. L'évaluation de l'activité antitumorale du traitement est mesurée sur les images spectrales infrarouge grâce à un modèle de prédiction et confirmée par un examen histopathologique. Les résultats ont montré que la vitesse d'élution dépend des propriétés physicochimiques de la microsphère, de sa taille et de la concentration de chargement. Les concentrations tissulaires de doxorubicine mesurées induisent une réduction significative de la viabilité tumorale. Le model de prédiction est un outil robuste et précis pour évaluer les modifications tissulaires. Ces résultats permettent de formuler des hypothèses mécanistiques sur l'activité antitumorale de différentes préparations de microsphères afin d'optimiser leur utilisation dans une stratégie thérapeutique clinique.

Transarterial chemoembolization is the most common treatment for patients with unresectable liver tumors. Calibrated drug eluting beads offer the advantages of controlling the level of occlusion, the amount of drug delivered, and the duration of drug delivery to the tumor. However, optimal procedure still remains unanswered and treatments differ through the use of various beads sizes or dose of loading. Our work is to compare, on experimental liver tumor model, the release properties and antitumor effects for different preparations of doxorubicin eluting beads. The amount of drug retained inside the beads, at different time point, is assessed by infrared microspectroscopy. Doxorubicin concentration and distribution in the tissue are determined by microspectrofluorimetry. Tissue modifications are quantified by a prediction model on infrared images and compared with the conventional pathological examination of stained tissue sections. Results show that elution rate of doxorubicin depend on the beads composition, the size and the loaded concentration. The doxorubicin tissue concentration induces a significant decrease of tumor viability. The prediction model established by infrared microspectroscopy is an accurate and robust tool to quantify tissue modifications. These results allow the formulation of mechanistic hypotheses on antitumor activity of different preparations of beads to optimize their use in a clinical therapeutic strategy.