Neurogenèse adulte hippocampique : Rôle fonctionnel dans la mémoire épisodique et recrutement des nouveaux neurones lors de la mémorisation

Adult hippocampal neurogenesis : Functional role in episodic memory and recruitment of newborn neurons during memory

• Auteur / Autrice : Alexandra Gros
• Direction : Serge Laroche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 28/09/2015
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des neurosciences Paris-Saclay (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
• Jury : Président / Présidente : Hervé Daniel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Serge Laroche, Hervé Daniel, Claire Rampon, Bruno Bontempi, Alexandra Veyrac, Laure Rondi-Reig
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Claire Rampon, Bruno Bontempi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neurosciences

Mémoire épisodique

Hippocampe (anatomie)

Mots clés libres

Neurogenèse adulte

Hippocampe

Mémoire épisodique

Résolution mnésique

Zif268

Adult neurogenesis

Hippocampus

Episodic memory

Memory resolution

Zif268

Résumé

La neurogenèse adulte du gyrus denté de l’hippocampe joue un rôle essentiel dans les processus mnésiques dépendants de l’hippocampe, mais son rôle dans des formes complexes de mémoire comme la mémoire épisodique n’a jamais été exploré. Le travail de cette thèse porte sur l’étude de l’implication des nouveaux neurones de l’hippocampe dans la mise en mémoire d’un souvenir épisodique à long terme. Nous avons développé une nouvelle tâche de mémoire épisodique reposant sur la présentation occasionnelle d’épisodes permettant d’encoder des informations de type « Quoi – Où – Dans quel contexte ». Nous montrons pour la première fois que les rats sont capables de se souvenir à très long terme de brefs épisodes de vie et d’utiliser cette mémoire d’une manière flexible. La caractérisation des profils de rétention permet d’accéder aux capacités individuelles de recollection des différents éléments du souvenir et montre que le rappel fiable de la mémoire épisodique nécessite l’intégrité de l’hippocampe et met en jeu un vaste réseau hippocampo-cortical dont l’activation est corrélée au rappel. Les performances de rats soumis à une irradiation focale de l’hippocampe montrent que la neurogenèse adulte hippocampique contribue de façon significative à la consolidation et au rappel fiable du souvenir épisodique. Ces résultats sont discutés dans le cadre d’une implication de la neurogenèse adulte dans la résolution de la mise en mémoire d’événements occasionnels dans le but de discriminer deux épisodes de vie proches, en lien avec les fonctions de séparation et de complétion de patterns de l’hippocampe. Par ailleurs, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent le recrutement des nouveaux neurones lors d’un apprentissage restent inconnus. Nous avons analysé le rôle du gène immédiat précoce Zif268, acteur moléculaire essentiel dans les processus mnésiques, et montrons que ce gène joue un rôle crucial dans la sélection et le recrutement des nouveaux neurones lors de la mémorisation au cours de leur période critique d’intégration dans les réseaux neuronaux de l’hippocampe. Ce travail apporte des éléments nouveaux sur la participation des nouveaux neurones hippocampiques dans les processus mnésiques dans une situation à forte demande cognitive basée sur l’encodage d’une représentation intégrée et résolue d’événements occasionnels complexes, ainsi que sur les mécanismes qui sous-tendent leur recrutement.

Adult hippocampal neurogenesis plays a critical role in hippocampal-dependent memory, however its role in complex forms of memory such as episodic memory has not as yet been explored. The work presented in this thesis focuses on the issue of the involvement of newborn hippocampal neurons in long term episodic memory. We developed a new episodic memory task based on the presentation of occasional episodes allowing rats to encode “What – Where – In which context” information. We show for the first time that rats are able to remember on the long term brief past episodes of life and to use their episodic memory in a flexible manner. The characterization of retention profiles allows us to identify individual abilities in the recollection of the various elements of the memory and shows that episodic memory recall requires the integrity of the hippocampus and involves a hippocampo-cortical network, the activation of which correlates with recall performance. Performance of rats subjected to focal irradiation of the hippocampus shows that adult hippocampal neurogenesis contributes significantly to the consolidation and faithful recall of episodic memory. These results are discussed in the context of the implication of hippocampal newborn neurons in the resolution of memories of occasional events in order to discriminate different, but closely related episodes of life in relation to pattern separation and pattern completion functions of the hippocampus. Furthermore, the molecular mechanisms underlying the recruitment of newborn hippocampal neurons by learning remain to date unknown. We investigated the role of Zif268, an immediate early gene known to play an essential role in memory processes, and show that this gene plays a crucial role in the selection and recruitment of newborn hippocampal neurons by learning during their critical period of integration in hippocampal neural networks. Overall, this work brings new knowledge on the contribution of newborn hippocampal neurons to memory processes in a highly demanding cognitive situation based on the encoding of an integrated and high-resolution representation of complex occasional events, and on the mechanisms underlying their recruitment.