Étude des implications du gène SCN5A dans les arythmies et les remodelages ventriculaires post ischémiques observés suite à un infarctus du myocarde chez un modèle murin de ligature coronaire

Study of the implications of SCN5A gene in the occurrence of ventricular arrhythmias and post ischemic remodelling after myocardial infarction in a permanent coronary ligation model in mice

• Auteur / Autrice : Benoît Jagu
• Direction : Thierry Le Tourneau, Gilles Toumaniantz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé. Physiologie, Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle Santé. UFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes) - Université Nantes-Angers-Le Mans - COMUE (2009-2015)
• Jury : Président / Présidente : Flavien Charpentier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Dominique Babuty, Frank Lezoualc'h

Mots clés

Mots clés contrôlés

Canal sodique voltage-dépendant NAV1.5

Mort subite

Remodelage ventriculaire

Arythmie

Infarctus du myocarde

Résumé

Le canal sodique voltage dépendant Nav1. 5, codé par le gène SCN5A, joue un rôle primordial dans l'activité électrique du cœur. Des pathologies cardiaques sont associées à des mutations pour ce gène. De plus, des modifications de l'expression et/ou de l'activité de Nav1. 5 ont été rapportées au cours de l'insuffisance cardiaque. De rares cas cliniques suggèrent l'existence d'un lien entre des mutations du gène SCN5A, une pathologie coronarienne, et l'augmentation de l'incidence des arythmies ventriculaires potentiellement associés à la survenue de mort subite cardiaque. L'objectif de mon travail de thèse a été de confirmer ce lien dans le but d'identifier une nouvelle population à risque. Par une étude réalisée chez la souris, nous avons pu montrer une augmentation de l'incidence des arythmies ventriculaires au cours des 24 premières heures suite un infarctus du myocarde, induit par ligature permanente de l'artère coronaire gauche ascendante, chez des animaux invalidés à l'état hétérozygote pour le gène SCN5A. De plus, j'ai pu identifier un profil inflammatoire supérieur et une réserve de conduction plus diminuée chez ces mêmes animaux. Ces observations laissent présager un remodelage cardiaque post ischémique plus sévère comme le suggèrent nos données préliminaires. Au cours de ce travail, nous avons aussi pu mettre en évidence une expression et une fonctionnalité pour le canal Nav1. 5 au niveau pulmonaire. Ce nouveau siège d'expression pourrait avoir des répercussions potentielles lors de la mise en place d'un remodelage post ischémique. Parallèlement à ce travail, j'ai été amené à caractériser un nouveau modèle transgénique murin surexprimant la mutation humaine T220I pour Nav1. 5.

The voltage dependant sodium channel Nav1. 5, encoded by the gene SCN5A, plays an essential role for the electrical activity of the heart. Cardiac congenital disorders are associated with mutations for this gene. Moreover, several modifications of the expression and the activity of Nav1. 5 have been reported during heart failure. Several clinical cases suggest a link between mutations of SCN5A, coronary heart disease, and an increase of the occurrence of ventricular arrhythmic storms associated with sudden cardiac death. The aim of this study was to validate this link for the identification of a new population at risk. By a preclinical study, we have observed an elevation of ventricular arrhythmias during the first 24 hours after a myocardial infarction on mouse model invalidated at the heterozygous state for the gene SCN5A. In the same time, we are characterized a pro inflammatory pattern and a more reduced reserve of conduction in these KO mice. The observations suggest a more severe ischemic cardiac remodelling, which seem to be confirmed by preliminary data. In this framework, we have also identified an expression and functionality for Nav1. 5 in lungs. This new seat of expression for Nav1. 5 could have some repercussions in the setting of post ischemic remodelling. In the same time, I contribute to characterize a new knock-in mouse model for the human T220I mutation for Nav1. 5. Key-words: SCN5A, Nav1. 5, myocardial infarction, ventricular arrhythmias, cardiac remodelling, heart failure, sudden cardiac death and risk stratification