Relations exposition-effets et pharmacogénétique du ganciclovir chez le patient transplanté

Exposure-toxicity relationships and pharmacogenetics of ganciclovir in renal transplant patients

• Auteur / Autrice : Pierre-André Billat
• Direction : Nicolas Picard, Franck Saint-Marcoux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du médicament
• Date : Soutenance le 02/10/2015
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pharmacologie des Immunosuppresseurs et de la Transplantation
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Picard, Franck Saint-Marcoux, Vincent Haufroid, Christine Fernandez, Sophie Alain
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent Haufroid, Christine Fernandez

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médicaments -- Toxicologie

Cytomégalovirus

Ganciclovir

Mots clés libres

Ganciclovir

Cytomégalovirus

Transplantation

Toxicité

Ganciclovir

Cytomegalovirus

Transplantation

Toxicity

Résumé

Les infections par cytomégalovirus sont un problème majeur en transplantation rénale du fait de l’augmentation du risque de perte de greffon et de l’augmentation de la morbi-mortalité des patients. Toutefois la mise en place d’un traitement prophylactique par ganciclovir a significativement fait diminuer l’incidence de ces infections. Cette efficacité est toutefois limitée par une importante hématotoxicité notamment des neutropénies. La survenue de cet évènement indésirable conduit à une réduction des doses voire à un arrêt du traitement, favorisant ainsi l’émergence de résistances virales. Ces résistances sont un problème grandissant chez les personnes transplantées du fait du manque de protocole de prise en charge de celles-ci. Dans ce contexte notre objectif était de mieux comprendre la survenue et le mécanisme de cette toxicité. Dans un premier temps nous avons étudié le métabolisme intracellulaire du ganciclovir chez des patients. Nous avons remarqué qu’il y a une forte corrélation entre l’exposition à la forme active du ganciclovir et la diminution du nombre de neutrophiles au 3ème mois de traitement. Nous avons par la suite étudié l’impact de variations génétiques sur des transporteurs. Nous avons remarqué qu’un polymorphisme était fortement associé à une diminution du nombre de neutrophiles et qu’il entrainait également une augmentation de la concentration intracellulaire de ganciclovir à l’aide d’un modèle in vitro. Cette thèse fournit de nouveaux outils d’exploration du métabolisme et de l’accumulation intracellulaire du ganciclovir qui pourraient être utiles pour la prévention de la survenue de neutropénies sous ganciclovir.

Cytomegalovirus infection is a major issue in transplant patients as it affects the graft survival and contributes to patients’ morbi-mortality. The implementation of ganciclovir prophylaxis has significantly decreased its incidence, however GCV frequently induces neutropenia. This adverse effect leads to a decrease in the ganciclovir dose or to a discontinuation of the therapy, thereby favoring viral resistance. Resistance to ganciclovir is a growing problem in solid organ transplantion because of the lack of proper data to support treatment decisions when it is encountered. In this context we aim at better understanding the factors involved in this toxicity. First we explored the intracellular metabolism of ganciclovir in patients’ white blood cells. We found that the active form of ganciclovir is associated with neutrophil toxicity at month 3 of treatment. Then we explored the effect of targeted polymorphisms among transporter genes in two cohorts of renal transplant patients. We found that a single nucleotide polymorphism is strongly associated with a decrease in the neutrophil count and in ganciclovir intracellular accumulation. This thesis provides relevant tools for a deeper exploration of ganciclovir intracellular metabolism and accumulation which might be useful for the prevention of ganciclovir induced neutropenia.